Лечение остеопетроза в Израиле
Остеопетроз («мраморная болезнь») — группа редких наследственных заболеваний, обусловленных нарушением дифференцировки или функции остеокластов. Кость становится аномально плотной, но хрупкой; костномозговые полости сужаются, что приводит к недостаточности кроветворения и компрессии черепных нервов. Тяжёлые формы без лечения жизнеугрожающи. Единственный радикальный метод лечения — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
Содержание
Что происходит · Формы заболевания · Генетика · Диагностика · ТГСК · Генная терапия · Хадасса
▸ Что происходит при остеопетрозе
Остеокласты — клетки, разрушающие старую костную ткань, — происходят из гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток. Остеобласты, напротив, формируют новую кость и имеют мезенхимальное происхождение. При остеопетрозе остеокласты либо не созревают, либо не способны резорбировать кость. Результат: генерализованный остеосклероз, сужение костномозговых полостей с вытеснением кроветворения, повышенная хрупкость костей и компрессия черепных нервов.
▸ Формы заболевания
● Ювенильный злокачественный остеопетроз (MIOP)
Наиболее тяжёлая форма. Аутосомно-рецессивное наследование. Проявляется в первые месяцы жизни: отсутствие прибавки в весе, макроцефалия, нарушение зрения (компрессия зрительного нерва, первичная ретинопатия), рецидивирующие инфекции, панцитопения, гепатоспленомегалия, патологические переломы, гипокальциемия с судорогами. Без успешной ТГСК — высокая вероятность летального исхода в первое десятилетие жизни.
● Промежуточный остеопетроз (IMO)
Менее тяжёлая, но клинически значимая форма. Рецидивирующие переломы, аномалии костной морфологии, зубные проблемы; недостаточность костного мозга развивается медленнее. Со временем накапливаются серьёзные скелетные осложнения, и ТГСК может быть показана.
● Аутосомно-доминантный остеопетроз (ADO / Альберс-Шёнберга)
Наиболее мягкая форма; нередко случайная находка. Переломы, остеомиелит, краниальные нервные нарушения возможны, но гемопоэз обычно сохранён. ТГСК, как правило, не показана.
▸ Генетика
Остеопетроз генетически гетерогенен. Наиболее частая причина тяжёлых форм — мутации гена TCIRG1 (~50% АР-остеопетроза). Другие гены: CLCN7, SNX10, OSTM1 (тяжёлая нейродегенеративная форма), CA2 (+ ренальный тубулярный ацидоз), PLEKHM1, RANK (TNFRSF11A).
⚠ RANKL-зависимый остеопетроз НЕ лечится ТГСК
Мутации RANKL (TNFSF11) вызывают дефект остеобластов (мезенхимальных клеток), которые не замещаются при ТГСК. Это определяет обязательность генетической диагностики до решения о трансплантации.
▸ Диагностика
| Рентгенография скелета | Генерализованный остеосклероз, признак «кость в кости», эндостальное уплотнение |
| КТ черепа | Сужение каналов черепных нервов, хоанальный стеноз |
| Анализ крови | Панцитопения, лейкоэритробластическая картина, гипокальциемия, ↑ЩФ, ↑ЛДГ; КФК-ВВ может быть повышена |
| Офтальмология / аудиология | Компрессия зрительного нерва, ретинопатия, оценка слуха |
| Молекулярная генетика | Таргетная панель / экзомное / геномное секвенирование — определение конкретного гена; обязательно до решения о ТГСК |
▸ Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
ТГСК — единственный радикальный метод лечения для многих форм остеопетроза, обусловленных дефектом остеокластов, однако ожидаемая эффективность зависит от генотипа: при TNFSF11 (RANKL) ТГСК неэффективна; при OSTM1 и части CLCN7-ассоциированных форм с первичной нейродегенерацией трансплантация не предотвращает неврологическое прогрессирование.
Результаты трансплантации при остеопетрозе
По данным EBMT, включившим 746 пациентов, 3-летняя общая выживаемость после трансплантации при остеопетрозе составляет около 77%.
В медицинском центре «Хадасса» благодаря большому опыту трансплантации и специализированной мультидисциплинарной команде показатели выживаемости в последние годы достигают приблизительно 90–95%.
Ключевые факторы успеха
Ранняя трансплантация — до необратимого повреждения зрительных нервов, слуха и костного мозга.
Кондиционирование: во многих современных протоколах применяются режимы на основе треосульфана и флударабина; выбор индивидуален и зависит от возраста, генотипа и клинического состояния.
Выбор донора: HLA-совместимый сиблинг (MSD) ⟶ неродственный донор (MUD) ⟶ гаплоидентичная ТГСК с посттрансплантационным циклофосфамидом — расширяет возможности для пациентов без совместимого донора.
▸ Перспективы: генная терапия
Аутологичная генная терапия (коррекция TCIRG1 в собственных CD34+ клетках лентивирусным вектором) изучается как альтернатива аллогенной ТГСК. Доклинические данные обнадёживают; фаза I начата (UCLA/CIRM). На данный момент генная терапия остеопетроза остаётся экспериментальной.
▸ Поддерживающая терапия
Коррекция гипокальциемии и вторичного гиперпаратиреоза; трансфузии; лечение и профилактика инфекций; ортопедическая и стоматологическая помощь; офтальмологическое и аудиологическое наблюдение.
Лечение остеопетроза в «Хадассе»
40+
ТГСК при остеопетрозе
за 2012–2026 гг.
14
ключевых публикаций
команды в рецензируемых журналах
Отделение ТКМ «Хадассы» — один из крупнейших мировых центров по ТГСК при остеопетрозе. Научные достижения: кондиционирование сниженной интенсивности (Shadur, Zaidman, Pediatr Blood Cancer 2018); ТГСК при промежуточном остеопетрозе >5 лет (Stepensky, Blood Advances 2019); гаплоидентичная ТГСК с PT-Cy (Even-Or, Bone Marrow Transplant 2021); посттрансплантационные аутоиммунные цитопении (Even-Or, Frontiers in Immunology 2022).
Заведующая отделением ТКМ
Руководитель педиатрического центра ТКМ; соисследователь EBMT
Старший врач пед. ТКМ;
Генетическая диагностика — отделение генетики (проф. Орли Эльпелег). Мультидисциплинарное ведение: офтальмология, аудиология, ортопедия, стоматология, эндокринология.
Консультация по вопросу ТГСК при остеопетрозе
Для оценки случая отправьте: результаты генетического анализа (если проводился), рентгенограммы скелета, данные анализов крови, результаты офтальмологического обследования, описание клинической картины (возраст дебюта, переломы, зрение, слух, рост), информацию о предшествующих трансфузиях, выписку лечащего врача.
Ответ координатора в течение 24 часов (в рабочие дни). Консультация на русском языке.
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Остеопетроз — группа редких наследственных заболеваний; генетическая диагностика обязательна перед принятием решения о ТГСК. Тактика лечения определяется индивидуально мультидисциплинарной командой.
Рентген костей пациента с остеопетрозом до и после ТКМ
Фото 1, до ТКМ: В большеберцовой и малоберцовых костях виден рентгенологический эффект кость в кости, один из признаков остеопетроза. Костномозговой канал прослеживается в виде отдельных сегментов, его анатомическая целостность нарушена
Фото 2, пять месяцев после ТКМ: наиболее показательна большеберцовая кость, ближе к эпифизам костей уже прослеживается мелкопетлистый рисунок губчатого вещества кости, как он и должен выглядеть в норме, хорошо видна тень костномозгового канала
Вопросы и ответы
-
Почему важна генетическая диагностика при остеопетрозе?
Генетическая диагностика необходима для принятия решения о трансплантации, поскольку только остеопетроз, возникающий вследствие дисфункции остеокластов, может быть успешно вылечен путем ТГСК. Болезнь остеобластов (вызванная, например, мутацией гена RANKL) не поддается лечению ТГСК, поскольку данные клетки имеют мезенхимальное происхождение.
Рекомендуется наиболее раннее проведение генетической диагностики и последующей трансплантации для детей с ЮЗО с целью предотвращения возможно необратимого вреда зрению, слуху и развитию. -
Какие клинические нарушения характерны для остеопетроза?
Если остеокласты не справляются со своей ролью, может возникнуть ряд нарушений: карликовость, трещины и переломы костей, остеомиелит, гипокальциемия, тетания, макроцефалия, первичные и вторичные неврологические нарушения, хоанальный стеноз, сонное апноэ, аномалии зубов и компрессия черепно-мозговых нервов, сопровождающаяся глухотой и слепотой.
По мере того, как увеличенная костная масса проникает в мозговое пространство, происходит нарушение гемопоэза; клиническими признаками данного процесса являются панцитопения, вторичный иммунодефицит, а также необходимость в регулярной трансфузии тромбоцитов и эритроцитов. Кроме того, может наблюдаться экстрамедуллярный гемопоэз, приводящий к гепатоспленомегалии
Пошаговое руководство
