Tерапия CAR-T-клетками в Израиле
CAR-T-терапия (Chimeric Antigen Receptor T-cell therapy) — метод иммунотерапии рака, при котором собственные Т-лимфоциты пациента генетически модифицируются в лаборатории: в них вводят ген искусственного (химерного) рецептора, способного распознавать определённый антиген на поверхности опухолевых клеток. После размножения in vitro миллионы перепрограммированных клеток возвращают пациенту, где они находят и уничтожают опухоль. В отличие от химиотерапии, CAR-T-клетки действуют прицельно и могут сохраняться в организме месяцами и годами, обеспечивая длительный иммунологический надзор.
Первый коммерческий CAR-T-продукт был одобрен FDA в 2017 году. На сегодняшний день в США одобрен ряд CAR-T-препаратов для лечения онкогематологических заболеваний. Отделение трансплантации костного мозга и онкоиммунотерапии Хадассы проводит как коммерческую CAR-T-терапию, так и лечение собственным препаратом HBI0101, разработанным совместно с Университетом Бар-Илан.
Как проходит CAR-T-терапия
| 1 | Лейкаферез (сбор клеток) |
| Из периферической крови пациента методом афереза выделяют Т-лимфоциты. Процедура занимает несколько часов, проводится амбулаторно. | |
| 2 | Генетическая модификация и размножение |
| В лаборатории (GMP-производство) с помощью вирусного вектора в Т-клетки встраивают ген химерного рецептора (CAR). Модифицированные клетки размножают до терапевтической дозы. Для коммерческих продуктов процесс занимает 3–5 недель; для HBI0101 (производство на месте, в Хадассе) — в среднем около 10–14 дней. | |
| 3 | Лимфодеплеция (подготовительная химиотерапия) |
| За несколько дней до инфузии пациент получает короткий курс химиотерапии (как правило, флударабин + циклофосфамид), который подавляет собственные лимфоциты и создаёт «пространство» для приживления и экспансии CAR-T-клеток. | |
| 4 | Инфузия CAR-T-клеток |
| Однократная внутривенная инфузия. Сама процедура занимает 15–30 минут. Пациент госпитализируется для наблюдения (обычно 7–14 дней после инфузии). | |
| 5 | Мониторинг и наблюдение |
| Наиболее критичный период — первые 2–4 недели: мониторинг побочных эффектов (синдром высвобождения цитокинов, нейротоксичность). Далее — оценка ответа (ПЭТ-КТ, аспирация костного мозга, лабораторные маркеры) и долгосрочное наблюдение. | |
Показания
На сегодняшний день CAR-T-терапия одобрена для ряда онкогематологических заболеваний. Существуют две основные мишени: CD19 (белок на поверхности В-лимфоцитов) и BCMA (антиген созревания В-клеток, экспрессируемый плазматическими клетками).
|
АНТИ-CD19 CAR-T Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) — наиболее частое показание. Как при рецидиве после двух и более линий терапии, так и при раннем рецидиве (в пределах 12 месяцев) или первично рефрактерном течении. Фолликулярная лимфома (FL) — после двух и более линий системной терапии. Лимфома из клеток мантийной зоны (MCL) — при рецидиве после ингибиторов BTK. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — у детей и молодых взрослых (до 25 лет) с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ; у взрослых — Tecartus (брексукабтаген аутолеуцел). Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) / лимфома из малых лимфоцитов (SLL) — после ≥2 линий терапии, включая BTK-ингибитор и BCL-2-ингибитор. |
|
АНТИ-BCMA CAR-T Множественная миелома — при рецидивирующем или рефрактерном течении. Abecma одобрен после ≥2 линий терапии (IMiD + PI + анти-CD38), Carvykti — после ≥1 линии (при рефрактерности к леналидомиду). Собственный препарат Хадассы HBI0101 исследуется в рамках клинического испытания. AL-амилоидоз (амилоидоз лёгких цепей) — HBI0101 также исследуется при данном заболевании. |
Побочные эффекты и их управление
CAR-T-терапия имеет специфический профиль побочных эффектов, отличающийся от классической химиотерапии. Два основных осложнения:
|
СИНДРОМ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЦИТОКИНОВ (CRS) Системная воспалительная реакция, вызванная массивной активацией CAR-T-клеток и выбросом цитокинов (интерлейкин-6, интерферон-γ, ФНО-α). Проявления: лихорадка (часто первый симптом), гипотензия, гипоксия, тахикардия. Классифицируется по степени тяжести (1–4). Лечение: при 1–2 степени — симптоматическая терапия (жаропонижающие, инфузии); при 3–4 степени — тоцилизумаб (блокатор рецептора ИЛ-6, основной таргетный препарат для лечения CRS), при необходимости — кортикостероиды, перевод в отделение интенсивной терапии. У большинства пациентов CRS разрешается в течение нескольких дней. |
|
НЕЙРОТОКСИЧНОСТЬ (ICANS) Иммуноэффектор-ассоциированный синдром нейротоксичности (ICANS — Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome). Проявления: спутанность сознания, афазия (трудности с подбором слов), тремор, в тяжёлых случаях — судороги, отёк мозга. Обычно развивается через несколько дней после CRS. Лечение: кортикостероиды (дексаметазон), противосудорожная профилактика, при необходимости — интенсивная терапия. В большинстве случаев ICANS обратим. |
Другие побочные эффекты
Цитопении (снижение клеток крови) — частое и иногда длительное осложнение; требует мониторинга и поддерживающей терапии (трансфузии, Г-КСФ). Гипогаммаглобулинемия — снижение уровня иммуноглобулинов из-за уничтожения нормальных В-клеток (В-клеточная аплазия); может потребоваться длительная заместительная терапия иммуноглобулинами. Инфекционные осложнения — на фоне иммуносупрессии; проводится профилактика и мониторинг.
HBI0101 — собственный CAR-T-препарат Хадассы
|
HBI0101 — анти-BCMA CAR-T-препарат второго поколения с костимуляторным доменом 4-1BB, разработанный отделением ТКМ Хадассы совместно с Университетом Бар-Илан (HBI — Hadassah + Bar-Ilan). Принципиальное отличие — point-of-care manufacturing: производство на сертифицированном GMP-предприятии непосредственно на территории больницы. Клетки пациента не отправляются в коммерческую лабораторию за рубеж, а модифицируются и размножаются на месте. Это сокращает время от лейкафереза до инфузии в среднем до 10–14 дней (в зависимости от логистики и клинической ситуации), что критически важно для пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием. Результаты клинического исследования (фаза I/II, NCT04720313, 50 пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой, доза 800×10⁶ CAR+ клеток, публикация в Blood Advances, 2024):
HBI0101 также исследуется при AL-амилоидозе (амилоидозе лёгких цепей). Клиническое исследование продолжается; приём новых пациентов ведётся в рамках протокола. |
Коммерческие CAR-T-препараты
Помимо собственного HBI0101, отделение ТКМ Хадассы аккредитовано для проведения терапии зарегистрированными коммерческими CAR-T-продуктами. Основные одобренные препараты (данные FDA, актуально на момент обновления страницы):
| Мишень | Препарат | Основные показания |
| CD19 | Kymriah (тисагенлеклеуцел) | ОЛЛ (дети/молодые взрослые до 25 лет), DLBCL |
| Yescarta (аксикабтаген силолеуцел) | DLBCL (включая ранний рецидив/рефрактерное течение), фолликулярная лимфома | |
| Tecartus (брексукабтаген аутолеуцел) | Лимфома из клеток мантийной зоны, ОЛЛ (взрослые) | |
| Breyanzi (лисокабтаген маралеуцел) | DLBCL, фолликулярная лимфома, ХЛЛ/SLL | |
| BCMA | Abecma (идекабтаген виклеуцел) | Множественная миелома (после ≥2 линий терапии, включая IMiD, PI и анти-CD38) |
| Carvykti (цилтакабтаген аутолеуцел) | Множественная миелома (после ≥1 линии, включая PI и IMiD, при рефрактерности к леналидомиду) |
Доступность конкретных коммерческих препаратов в Израиле может отличаться от списка FDA; уточняйте актуальную информацию при обращении.
Новые направления
CAR-T-терапия активно развивается. Среди ключевых направлений исследований: применение при аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, склеродермия, рассеянный склероз — анти-CD19 CAR-T для «иммунной перезагрузки»), создание аллогенных («универсальных») CAR-T-продуктов, не требующих индивидуального производства, расширение мишеней для солидных опухолей, комбинированные подходы (CAR-T + ингибиторы контрольных точек).
|
Отделение трансплантации костного мозга и онкоиммунотерапии Одна из первых программ ТКМ в Израиле (более 40 лет опыта). Аккредитация FACT-JACIE. Собственное GMP-производство CAR-T-клеток (HBI0101) — point-of-care manufacturing. Опыт применения коммерческих и исследовательских CAR-T-продуктов. Мультидисциплинарная команда: гематологи-онкологи, трансплантологи, реаниматологи, специалисты по инфузионной терапии, клинические фармацевты, психологи. |
Ведущие специалисты
| Проф. Полина Степенски | Заведующая отделением ТКМ и онкоиммунотерапии. Руководитель разработки и клинического испытания HBI0101. Автор публикаций в Blood, Blood Advances, Haematologica, Bone Marrow Transplantation. |
| Д-р Сигаль Грисаро | Старший врач отделения ТКМ. Специализация: аллогенная ТГСК и CAR-T-терапия при гематологических злокачественных заболеваниях у взрослых. |
| Д-р Батья Авни | Гематолог. Участник клинического исследования HBI0101. Специализация: множественная миелома, CAR-T-терапия. |
| Проф. Моше Гат | Заведующий отделением гематологии. Специализация: множественная миелома, амилоидоз, участник клинического исследования HBI0101. |
|
Консультация по CAR-T-терапии Для предварительной оценки пришлите: диагноз с указанием стадии и статуса заболевания, результаты биопсии (гистология, иммуногистохимия или проточная цитометрия), результаты ПЭТ-КТ или КТ, при миеломе — биопсию костного мозга с цитогенетикой/FISH, информацию обо всех линиях проведённой терапии (препараты, ответ, причины прекращения). Предварительная оценка — в течение одного-двух рабочих дней. WhatsApp info@hds.org.il |
Информация на странице носит ознакомительный характер и не является медицинской консультацией. Решение о показаниях к CAR-T-терапии и выбор конкретного препарата принимается индивидуально мультидисциплинарной командой. Доступность отдельных препаратов и клинических исследований может изменяться. Участие в клиническом исследовани
Пошаговое руководство
