Изменения костной ткани после ТКМ при остеопетрозе

Остеопетроз - это группа редких генетических заболеваний скелета, характеризующихся нарушением функции или развития остеокластов - клеток, разрушающих костную ткань в процессе ее постоянного обновления (ремоделирования). Дефекты остеокластов приводят к патологическому увеличению массы и плотности костей, деформациям скелета, переломам и другим серьезным осложнениям. Тяжелые формы остеопетроза с аутосомно-рецессивным типом наследования, как правило, несовместимы с жизнью без лечения. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от здорового донора позволяет восстановить популяцию нормальных остеокластов и предотвратить прогрессирование болезни. Однако процессы, происходящие в костной ткани после ТГСК до сих пор мало изучены.

Врачи медицинского центра "Хадасса" под руководством трансплантолога профессора Полины Степенски и детского ортопеда доктора Рона Ламдана изучили изменения скелета после ТГСК у пациентов с остеопетрозом на основе анализа большой ретроспективной когорты, наблюдавшейся на протяжении 13 лет. В исследование были включены 35 детей с генетически подтвержденным диагнозом аутосомно-рецессивного остеопетроза, которым была проведена ТГСК. У большинства пациентов были мутации в генах, кодирующих ключевые белки остеокластов (TCIRG1, SNX10, CLCN7, OSTM1). Медиана возраста на момент ТГСК составила 1,1 года. Для подготовки к ТГСК применялись режимы кондиционирования на основе флударабина в сочетании с другими химиопрепаратами. Для сравнения рентгенологических показателей была набрана контрольная группа из 46 детей без остеопетроза в возрасте от 0 до 15 лет, имеющих нормальные рентгенограммы бедренных костей. У всех пациентов были собраны и проанализированы данные о динамике гематологических показателей, биохимических маркеров костного метаболизма и результатах рентгенографии скелета до и после ТГСК.

Восстановление гемопоэза и костного метаболизма после ТГСК

Медиана времени до восстановления стабильного уровня нейтрофилов (более 0,5 × 109/л) составила 28 дней после ТГСК, тромбоцитов (более 20 × 109/л) - 31 день. Это указывает на успешное приживление трансплантата и восстановление кроветворения в данной группе пациентов.

Примечательно, что маркеры костного метаболизма продемонстрировали значительные изменения, совпадающие по времени с гематологическим восстановлением. Уровни кальция и фосфатов в крови существенно повысились на 32-й день после ТГСК (медиана) по сравнению с исходными значениями. При этом уровень общей щелочной фосфатазы (ЩФ), фермента, отражающего активность остеобластов, заметно не изменился. Авторы полагают, что раннее повышение кальция и фосфатов после ТГСК свидетельствует о начале активной резорбции кости восстановленными остеокластами. Данные показатели могут служить простыми и доступными индикаторами восстановления ремоделирования кости в дополнение к оценке приживления трансплантата по гематологическим критериям.

Рентгенологическая динамика

Для количественного анализа изменений минерализации и формы костей авторы разработали оригинальную методику на основе рентгенограмм бедра. До ТГСК кости пациентов с остеопетрозом были диффузно склерозированы, с повышенной плотностью костномозгового канала и характерными поперечными просветлениями в области метафизов. После ТГСК отмечалось постепенное перераспределение костной массы: плотность кортикального слоя по отношению к костномозговому каналу нарастала, поперечные метафизарные просветления исчезали. Степень минерализации кости после ТГСК была достоверно выше по сравнению с исходной, но не достигала уровня контрольной группы.

Помимо минеральной плотности, существенно менялась и форма бедренной кости. Характерная для остеопетроза деформация по типу "фляжки Эрленмейера" (сужение диафиза и расширение метафизов) после ТГСК постепенно трансформировалась в сторону нормальной конфигурации за счет расширения диафиза и сужения метафизов. Количественные параметры формы кости в динамике после ТГСК достоверно отличались от исходных, но полной нормализации по сравнению со здоровым контролем не происходило.

Результаты

Результаты данного исследования показывают, что ТГСК при остеопетрозе не только спасает жизнь пациентов, но и вызывает значимые изменения структуры и функции костной ткани. Восстановление популяции здоровых остеокластов из донорских стволовых клеток приводит к активации костной резорбции, что отражается в раннем подъеме уровней кальция и фосфатов крови. Усиление костного ремоделирования после ТГСК постепенно улучшает минерализацию и форму пораженных костей, но не приводит к их полной нормализации, по крайней мере, в рамках периода наблюдения в данном исследовании.

Впервые на большом клиническом материале была продемонстрирована принципиальная обратимость скелетных нарушений при остеопетрозе после ТГСК. Полученные данные расширяют представления о патогенезе и терапевтических механизмах при этом редком заболевании. Разработанные авторами количественные рентгенологические индексы и показатели костного метаболизма могут применяться для объективной оценки ответа на ТГСК и должны учитываться при ведении пациентов с остеопетрозом. В целом, исследование вносит важный вклад в понимание процессов посттрансплантационного ремоделирования скелета и открывает новые перспективы для оптимизации лечения остеопетроза.

Оригинал статьи на английском языке.