Содержание
Типы амилоидоза · Когда стоит заподозрить · Диагностика и типирование · Лечение AL-амилоидоза · Лечение ATTR-амилоидоза · Лечение AA и локальных форм · Прогноз и контроль ответа · Исследования: CAR-T при AL · Лечение в «Хадассе»
Главное: диагноз «амилоидоз» без указания типа остаётся неполным. Подтвердить наличие амилоида в тканях недостаточно — нужно установить, из какого белка он образован. При AL-амилоидозе лечение направлено на клетки костного мозга, вырабатывающие патологические лёгкие цепи, а при ATTR-амилоидозе — на транстиретин, который производится главным образом в печени. Ошибка в типировании может привести к неподходящей терапии и потере времени.
Путь к правильному диагнозу нередко занимает годы: симптомы могут сначала привести пациента к нефрологу, кардиологу или неврологу. Одна из задач специализированного центра — объединить результаты обследований и сократить этот путь.
▸ Типы амилоидоза
Практически значимых типов немного, и различить их принципиально важно с самого начала.
AL-амилоидоз
ранее «первичный»
Аномальный клон плазматических клеток костного мозга вырабатывает лёгкие цепи иммуноглобулинов, которые и образуют амилоид. Относится к заболеваниям плазматических клеток и может сочетаться с множественной миеломой, но у многих пациентов критериев миеломы нет: даже небольшой клон способен производить токсичные лёгкие цепи, и вред причиняет сам белок, а не объём опухоли. Чаще поражаются сердце и почки, также печень, нервы, желудочно-кишечный тракт, мягкие ткани. Это гематологическое заболевание, и лечит его гематолог
ATTRwt-амилоидоз
«дикий тип», ранее «сенильный»
Транстиретин с нормальной генетической последовательностью с возрастом теряет стабильность и откладывается преимущественно в сердце. Чаще выявляется у мужчин старшего возраста, особенно после 70 лет, однако встречается и у женщин. Долгое время считался редкостью, а сейчас признан существенной и недооценённой причиной сердечной недостаточности у пожилых
ATTRv-амилоидоз
наследственный
Мутация гена TTR делает транстиретин нестабильным изначально, поэтому болезнь начинается раньше. Проявления зависят от варианта мутации: у одних преобладает полинейропатия, у других кардиомиопатия, у части пациентов одновременно поражаются сердце и периферические нервы. Требует генетического консультирования родственников
AA-амилоидоз
вторичный
Следствие длительного воспаления: ревматоидного артрита, хронической инфекции, периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадки) — последняя особенно значима в Средиземноморье и на Ближнем Востоке. Поражаются прежде всего почки. Лечение направлено на подавление основного воспалительного процесса
Локальный амилоидоз
Отложения ограничены одним участком — гортанью, мочевым пузырём, кожей, глазницей — и не затрагивают внутренние органы системно. Прогноз принципиально иной, системная терапия обычно не нужна. Ошибочное отнесение локальной формы к системной ведёт к неоправданному лечению
▸ Когда стоит заподозрить амилоидоз
Отдельные симптомы амилоидоза неспецифичны, но некоторые сочетания настолько характерны, что должны прямо направлять к обследованию. Этот список — самое практичное, что можно сделать для сокращения срока до диагноза.
Сердце
Сердечная недостаточность с утолщёнными стенками желудочка при сохранной фракции выброса, особенно если на ЭКГ низкая амплитуда комплексов — то есть утолщение и «слабый» сигнал не согласуются между собой. Классическое сочетание низкой амплитуды и утолщённых стенок встречается лишь примерно у трети пациентов с амилоидной кардиомиопатией, поэтому отсутствие низкого вольтажа диагноз не исключает. Отдельный сигнал — плохая переносимость обычных препаратов от сердечной недостаточности: падение давления при небольших дозах
Почки
Значительная потеря белка с мочой и отёки без достаточного объяснения другим заболеванием
«Красные флаги» AL
Увеличение языка с отпечатками зубов по краям; кровоподтёки вокруг глаз, появляющиеся при минимальном усилии — например, при кашле или наклоне. Оба признака встречаются нечасто, но при их наличии вероятность AL-амилоидоза высока
«Красные флаги» ATTR
Операции по поводу туннельного синдрома на обеих руках за несколько лет до появления сердечных жалоб; разрыв сухожилия двуглавой мышцы; стеноз позвоночного канала в поясничном отделе. Эти события часто предшествуют кардиомиопатии на 5–10 лет, и именно поэтому они ценны
Нервная система
Полинейропатия с онемением и жжением в ногах в сочетании с вегетативными нарушениями: резкое падение давления при вставании, чередование поносов и запоров, нарушение потоотделения, эректильная дисфункция, задержка мочи
Общие проявления
Необъяснимая потеря веса, выраженная утомляемость, увеличение печени, раннее чувство насыщения. По отдельности малоинформативны, в сочетании с любым пунктом выше — повод для целенаправленного поиска
▸ Диагностика и типирование
Диагностика решает две задачи последовательно: подтвердить, что это амилоид, и установить, из какого белка он образован. Вторая задача не менее важна, чем первая.
Поиск моноклонального белка
Свободные лёгкие цепи в крови с расчётом соотношения, иммунофиксация крови и мочи. Ищут моноклональный белок — белок, который производит одна изменённая группа клеток. Обязательный шаг при любом подозрении на системный амилоидоз или амилоидное поражение сердца, в том числе когда клиника указывает на ATTR
Биопсия и окраска
При подозрении на AL-амилоидоз малоинвазивное обследование обычно включает одновременно исследование подкожной жировой клетчатки и костного мозга, а не выбор одного из них. Амилоид выявляют окраской конго красным с характерным свечением в поляризованном свете. Отрицательный результат не исключает заболевание: если клиническое подозрение остаётся высоким, может потребоваться биопсия поражённого органа — например, почки или сердца
Типирование амилоида
ключевой этап
Определение белка-предшественника: масс-спектрометрия как наиболее надёжный метод, в ряде случаев иммуногистохимия или иммуноэлектронная микроскопия. Именно этот результат определяет всё дальнейшее лечение, поэтому в заключении он должен быть указан прямо, а не подразумеваться
Сцинтиграфия сердца с костным радиофармпрепаратом
В разных странах используют препараты PYP, DPD или HMDP; при ATTR-кардиомиопатии они заметно накапливаются в сердечной мышце. Диагноз иногда удаётся подтвердить без биопсии сердца, но только при совпадении нескольких условий: характерные изменения сердца, выраженное накопление препарата в миокарде, подтверждённое томографическими изображениями, и отсутствие признаков патологического клона плазматических клеток в крови и моче. Если моноклональный белок обнаружен или данные противоречат друг другу, одной сцинтиграфии недостаточно — для установления типа обычно требуется исследование биопсийного материала с типированием
Оценка сердца
Эхокардиография с оценкой деформации миокарда, МРТ сердца с картированием и оценкой накопления контраста, уровни NT-proBNP и тропонина. NT-proBNP и тропонин помогают оценивать выраженность поражения сердца; при AL-амилоидозе они входят в системы стадирования, связанные с выбором тактики и прогнозом
Генетическое исследование
Секвенирование гена TTR при любом подтверждённом ATTR: различить наследственную форму и дикий тип по клинике невозможно, а от результата зависит и выбор препарата, и необходимость обследования родственников
Ловушка, которая стоит дорого. У пожилых пациентов моноклональный белок в крови встречается часто и сам по себе не означает AL-амилоидоза; с другой стороны, положительная сцинтиграфия не исключает, что амилоид в сердце имеет иную природу. Возможно и сочетание двух типов. Поэтому при любом расхождении данных диагноз должен опираться на типирование, а не на предположение. Цена ошибки различна: при AL-амилоидозе с тяжёлым поражением сердца счёт идёт на месяцы, и потерянное на неверной терапии время невосполнимо.
▸ Лечение AL-амилоидоза
Задача — как можно быстрее остановить выработку патологических лёгких цепей, чтобы прекратить поступление нового амилоида, и параллельно поддержать уже пострадавшие органы.
Первая линия
даратумумаб + VCd
Антитело к CD38 в сочетании с бортезомибом, циклофосфамидом и дексаметазоном — действующий стандарт первой линии. В исследовании ANDROMEDA добавление даратумумаба повысило частоту полного гематологического ответа и показало преимущество по общей выживаемости и по выживаемости без ухудшения функции органов. В ноябре 2025 года FDA заменило ускоренное одобрение этой комбинации обычным — после подтверждения преимуществ по общей выживаемости и по риску ухудшения функции органов при наблюдении длительностью около пяти лет
Особенно тяжёлое поражение сердца
Пациенты со стадией Mayo IIIb (одна из наиболее тяжёлых стадий поражения сердца при AL) или с тяжёлой сердечной недостаточностью относятся к группе особенно высокого риска и часто не включаются в обычные исследования первой линии. По действующей американской инструкции комбинация подкожного даратумумаба с VCd не рекомендована при стадии Mayo IIIb, а также при сердечной недостаточности NYHA IIIb или IV вне контролируемых клинических исследований. Это не означает, что лечение невозможно: схему, дозы и темп подбирают индивидуально, поскольку быстрое снижение патологических лёгких цепей необходимо сочетать с минимальным риском ухудшения работы сердца. Ещё одна причина определить стадию до начала лечения
Аутологичная трансплантация
Высокодозная химиотерапия с возвратом собственных стволовых клеток остаётся вариантом для тщательно отобранных пациентов. Решение зависит от стадии поражения сердца, функции почек, артериального давления, возраста и общего состояния. При выраженной сердечной недостаточности риск процедуры часто превышает возможную пользу
При рецидиве
Общепринятого стандарта нет: после включения даратумумаба в первую линию данных по последующим линиям мало. Используют схемы на основе иммуномодуляторов, ингибиторов протеасом, препараты, применяемые при миеломе, и клеточную терапию в рамках исследований. Это ситуация, в которой второе мнение и поиск подходящего протокола особенно оправданы
Препараты, направленные на отложения
Эти антитела пытаются удалить уже сформировавшиеся фибриллы, а не остановить их производство. Исследование биртамимаба III фазы AFFIRM-AL не достигло основной цели, после чего разработку препарата прекратили. Анселамимаб также не показал статистически значимого преимущества в общей группе исследования CARES, хотя в заранее определённой подгруппе пациентов с каппа-типом AL получены обнадёживающие результаты по смертности и частоте госпитализаций. Ни один препарат этого класса пока не зарегистрирован как стандартная терапия AL-амилоидоза
Поддержка органов
Диуретики как основа лечения сердечной недостаточности при амилоидозе, контроль ритма, нефропротекция, коррекция питания и вегетативных нарушений. Многие стандартные препараты от сердечной недостаточности при амилоидном поражении переносятся плохо, поэтому терапию подбирает специалист, знакомый именно с этим заболеванием
▸ Лечение ATTR-амилоидоза
Здесь произошли самые заметные изменения последних лет: для ATTR-кардиомиопатии с 2019 года число препаратов с доказанным влиянием на прогноз выросло с нуля до нескольких (при наследственной полинейропатии первые препараты появились ещё раньше). Подходы делятся по механизму.
Стабилизаторы транстиретина
тафамидис, акорамидис
Таблетированные препараты, удерживающие молекулу транстиретина в стабильной форме и не дающие ей распадаться на фрагменты, образующие амилоид. Тафамидис одобрен при ATTR-кардиомиопатии с 2019 года, акорамидис — с 2024 года; оба зарегистрированы и в США, и в ЕС. В исследованиях снижали смертность и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности
Препараты, снижающие выработку
вутрисиран, патисиран, эплонтерсен
Подавляют производство транстиретина в печени. Препараты не взаимозаменяемы, у каждого свои показания. Патисиран и эплонтерсен зарегистрированы при наследственной ATTR с полинейропатией; эплонтерсен изучается и при кардиомиопатии. Вутрисиран — подкожная инъекция раз в три месяца — имеет показания и при наследственной полинейропатии, и при ATTR-кардиомиопатии, одобрение по кардиомиопатии получено в 2025 году в США и в ЕС. Конкретные стадии полинейропатии и формулировки показаний различаются по странам
Редактирование гена
исследовательский метод
Однократное внутривенное введение системы CRISPR, отключающей ген TTR в клетках печени. Препарат нексигуран зиклумеран (nexiguran ziclumeran, ранее NTLA-2001) проходит исследования III фазы при ATTR-кардиомиопатии и при наследственной ATTR-полинейропатии. Метод остаётся исследовательским и стандартом лечения не является
Удаление отложений
Антитела, способствующие рассасыванию уже накопившегося амилоида, проходят клинические исследования. В отличие от препаратов выше, они направлены не на предотвращение новых отложений, а на удаление имеющихся; регистрации пока нет
Ведение сердечной недостаточности
Основа — диуретики и тщательный контроль объёма жидкости. Ряд стандартных препаратов при амилоидном поражении сердца переносится плохо или неэффективен, а некоторые могут ухудшать состояние, поэтому схема отличается от обычной при сердечной недостаточности
▸ Лечение AA-амилоидоза и локальных форм
AA-амилоидоз. Здесь лечат не сам амилоид, а заболевание, которое поддерживает хроническое воспаление. Цель — устойчиво снизить уровень сывороточного амилоида A (SAA), чтобы остановить образование новых отложений и сохранить функцию почек и других органов.
При периодической болезни (семейной средиземноморской лихорадке) основой остаётся регулярный приём колхицина; если воспаление сохраняется, обсуждают препараты, подавляющие интерлейкин-1. При ревматических, инфекционных и других причинах подбирают терапию основного заболевания. Если уже развилась тяжёлая почечная недостаточность, могут потребоваться диализ или трансплантация почки. Специального зарегистрированного препарата, который удалял бы сами AA-отложения, пока нет.
Локальные формы. Лечение зависит от места отложения и выраженности симптомов. Иногда достаточно наблюдения. Если образование вызывает кровотечение, нарушение дыхания или мочеиспускания либо другую проблему, применяют эндоскопическое или хирургическое удаление, лазерные и иные местные методы. Единого универсального стандарта здесь нет, а перед началом лечения важно исключить системный процесс: от этого зависит и прогноз, и объём терапии.
▸ Прогноз и контроль ответа
Прогноз зависит прежде всего от типа амилоидоза, степени поражения сердца и почек и от того, насколько быстро удаётся остановить образование патологического белка. Контроль ответа при разных типах строится по-разному.
AL-амилоидоз
Сначала оценивают гематологический ответ — насколько снизился уровень патологических свободных лёгких цепей. Функция органов восстанавливается медленнее: показатели сердца и почек могут улучшаться через месяцы после достижения гематологического ответа. Даже полный ответ со стороны костного мозга не гарантирует восстановления уже повреждённого органа, и именно глубина органного ответа больше всего связана с продолжительностью жизни
ATTR-амилоидоз
Оценивают симптомы, способность ходить и переносить нагрузку, уровень сердечных маркеров, данные ЭКГ и визуализации. Современные препараты главным образом замедляют дальнейшее прогрессирование, а уже сформировавшиеся изменения могут сохраняться — поэтому раннее начало лечения важнее, чем при многих других болезнях
AA-амилоидоз
Контролируют активность основного воспаления, уровень SAA, количество белка в моче и функцию почек. Устойчивое снижение SAA — главный ориентир: при нём образование новых отложений останавливается
▸ Исследования: CAR-T-терапия при AL-амилоидозе
Это направление стоит выделить отдельно, потому что оно разрабатывается непосредственно в «Хадассе»: отделение трансплантации костного мозга и иммунотерапии совместно с Университетом Бар-Илан создало BCMA-направленный CAR-T-препарат (HBI0101, в международной программе разработки — NXC-201). Помимо множественной миеломы, он изучается при AL-амилоидозе — в исследовании NEXICART-1 (NCT04720313) в Иерусалиме.
Что показало исследование
В опубликованную группу вошли 16 пациентов с рецидивирующим или устойчивым к лечению AL-амилоидозом после четырёх (медиана) линий терапии; у 13 из 16 было поражение сердца. Гематологический ответ получен у 15 из 16, полный — у 12; органный ответ отмечен у 8 из 13 оцениваемых. Нейротоксичности и смертей, непосредственно связанных с лечением, не зарегистрировано. При этом речь шла о небольшой группе тяжело больных пациентов, ранее получивших несколько линий терапии: расчётная медиана общей выживаемости составила около 10 месяцев, а у пациентов с исходно тяжёлым поражением сердца риск смерти в первый год оставался высоким. Результаты показывают активность метода на небольшой группе и не делают CAR-T стандартом лечения. Публикация — в Journal of Clinical Oncology
Как обстоит дело сейчас
Израильское исследование продолжается, но новых участников уже не набирает; отдельное исследование NEXICART-2 идёт в США со своими критериями отбора. Препарат имеет статус орфанного от FDA и Европейской комиссии, а также статус RMAT от FDA — эти статусы ускоряют взаимодействие с регулятором, но регистрацией не являются и эффективность не подтверждают. Применимость к конкретному случаю и статус набора уточняются индивидуально
Лечение амилоидоза в «Хадассе»
Амилоидоз может затрагивать несколько органов, поэтому маршрут зависит от типа заболевания и основных проявлений: при AL-амилоидозе лечение обычно возглавляет гематолог, при ATTR-кардиомиопатии — кардиолог, при наследственной форме с поражением нервов — невролог и генетик, при AA-амилоидозе — специалист, лечащий хроническое воспаление, вместе с нефрологом. Чтобы эта маршрутизация не отнимала месяцы, в клинике работает специализированный центр амилоидоза — там же описано, как устроено обращение и что нужно подготовить.
Центр ведёт проф. Моше Гат, заведующий отделением гематологии «Хадасса Эйн-Керем». В команду в зависимости от картины входят нефролог, кардиолог, невролог, гастроэнтеролог, дерматолог, пульмонолог и эндокринолог, а также диетолог, социальный работник и психолог. Клеточная терапия и трансплантация — зона отделения трансплантации костного мозга и иммунотерапии; сцинтиграфию сердца выполняет отделение ядерной медицины.
Что именно применимо в конкретном случае — режим первой линии, обсуждение трансплантации, препарат при ATTR-форме, возможность участия в исследовании — определяется после разбора документов, подтверждения типа амилоида и оценки стадии поражения сердца. Доступность отдельных препаратов и условия их оплаты в Израиле отличаются от регистрационного статуса в США и ЕС и уточняются индивидуально.
Разобрать документы и подобрать специалиста
Что полезно прислать:
— заключение биопсии с указанием окраски конго красным и, что особенно важно, метода и результата типирования амилоида
— свободные лёгкие цепи с соотношением, иммунофиксация крови и мочи
— NT-proBNP и тропонин, желательно в динамике
— эхокардиографию, МРТ сердца и сцинтиграфию, если выполнялись — файлы, а не только описания
— результат генетического исследования гена TTR, если проводилось
— исследование костного мозга при подозрении на AL-форму
— суточную потерю белка с мочой и креатинин
— подробный протокол проведённого лечения: препараты, дозы, даты, ответ
По этим документам оценивают, подтверждён ли тип амилоида, соответствует ли лечение современным рекомендациям и есть ли основания для пересмотра тактики или для участия в исследовании. Ответ координатора — в течение одного рабочего дня.
Написать в WhatsApp Telegram info@hds.org.il
Информация на странице носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Тактика лечения амилоидоза определяется индивидуально после подтверждения типа амилоида и оценки поражения органов. Сведения о регистрационном статусе препаратов приведены по состоянию на середину 2026 года и относятся к США и Европейскому союзу; доступность в Израиле, условия покрытия и статус набора в клинические исследования уточняются на момент обращения.
