Иммунотерапия первичного амилоидоза: взгляд в будущее

Амилоидоз лекгих цепей (AL) или первичный амилоидоз - это редкое плазмоклеточное заболевание, характеризующееся отложением неправильно свернутых легких цепей иммуноглобулинов в органах-мишенях, что приводит к полиорганной дисфункции. Подходы к лечению исторически отражали, но отставали от таковых при множественной миеломе (ММ). Недавние достижения в иммунотерапии ММ постепенно оцениваются и внедряются при AL-амилоидозе.

Команда гематологов клиники "Хадасса" в Иерусалиме оценила текущее состояние иммунотерапевтических стратегий при AL-амилоидозе, включая моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарство, биспецифические антитела и Т-клеточную терапию с химерными антигенными рецепторами. Врачи описали уникальные проблемы и перспективы этих методов лечения при AL-амилоидозе, включая подверженность хрупких пациентов иммуноопосредованной токсичности, такой как синдром высвобождения цитокинов (CRS) и синдром нейротоксичности, связанной с иммунными эффекторными клетками (ICANS), а также их эффективность в обеспечении быстрых и глубоких гематологических ответов.

Ключевые особенности иммунотерапевтических мишеней

Злокачественные плазматические клетки как при ММ, так и при AL-амилоидозе имеют несколько важных для иммунотерапии особенностей, включая экспрессию на поверхности CD38, антигена созревания B-клеток (BCMA) и рецептора, сопряженного с G-белком, класса C группы 5 члена D (GPRC5D). Эти три белка являются мишенями большинства разработанных на сегодняшний день иммунотерапевтических агентов, и даратумумаб, направленный против CD38, уже является частью современного стандарта лечения первой линии AL-амилоидоза в комбинации с циклофосфамидом, бортезомибом и дексаметазоном (CyBorD).

Эффективность и безопасность иммунотерапии

Хотя из-за отсутствия прямых сравнительных исследований трудно проводить сравнение с более традиционными методами лечения, новые иммунотерапии показывают высокую частоту быстрых и глубоких ответов даже при рецидивирующем/рефрактерном течении заболевания. Достижение быстрого и глубокого гематологического ответа является одной из основных целей лечения AL-амилоидоза, предотвращая дальнейшее повреждение жизненно важных органов и улучшая выживаемость.

В то время как глубина ответа и, в частности, достижение негативного статуса минимальной остаточной болезни (МОБ) предсказывает выживаемость при множественной миеломе, прогностическое влияние кинетики ответа при AL-амилоидозе неоднозначно. Напротив, быстрота ответа имеет решающее значение для обеспечения оптимальных результатов при амилоидозе.

Что касается токсичности, хотя в большинстве случаев иммунотерапия не лишена побочных эффектов, она предлагает профиль побочных эффектов, отличный от такового при традиционных методах лечения, и может лучше переноситься пациентами с AL-амилоидозом.

Моноклональные антитела

Даратумумаб и изатуксимаб, направленные против CD38, и элотузумаб, нацеленный на SLAMF7, доказали свою ценность в лечении ММ. Даратумумаб был включен в стандартную терапию первой линии AL-амилоидоза после результатов исследования ANDROMEDA, продемонстрировав почти трехкратное увеличение частоты полных гематологических ответов в комбинации с CyBorD по сравнению с CyBorD в качестве монотерапии (53% против 18%). Частота ответа пораженных органов также примерно удвоилась при добавлении даратумумаба.

Профиль безопасности комбинации с даратумумабом был относительно благоприятным, с лишь небольшим увеличением числа гематологических и инфекционных нежелательных явлений. Пациенты с тяжелым сердечно-сосудистым заболеванием были исключены из исследования.

В настоящее время даратумумаб изучается у пациентов с более выраженным поражением сердца, а также в составе альтернативных комбинированных режимов, особенно при рецидивирующем/рефрактерном течении. Ранние результаты обнадеживают, но для подтверждения эффективности и безопасности необходимы дальнейшие исследования. Несколько исследований изатуксимаба и элотузумаба также продолжаются.

Конъюгаты антитело-лекарство

Белантамаб мафодотин (Bela), конъюгат анти-BCMA антитела с цитотоксическим агентом, продемонстрировал высокую частоту быстрых и глубоких гематологических ответов при рецидивирующем/рефрактерном AL-амилоидозе даже у сильно предлеченных пациентов. Наиболее частым побочным эффектом была кератопатия, но в целом Bela хорошо переносилась. Частота ответов 60-80% при AL-амилоидозе примерно вдвое выше, чем при ММ, что может быть связано с меньшей опухолевой нагрузкой. Это позволяет надеяться на возможность еще большего снижения дозы для уменьшения глазной токсичности при сохранении высокой эффективности. В целом, ограниченные данные свидетельствуют о том, что Bela может быть ценным препаратом при AL-амилоидозе с обнадеживающей эффективностью и приемлемой токсичностью.

Биспецифические антитела Биспецифические антитела (БСА), такие как теклистамаб, связывающий BCMA и CD3, показали впечатляющие результаты при рецидивирующей/рефрактерной ММ. Опубликованный опыт применения при AL-амилоидозе состоит из одного клинического случая и двух небольших серий случаев и демонстрирует высокую частоту быстрых и глубоких гематологических ответов, а также снимает некоторые теоретические опасения по поводу развития CRS у этих хрупких пациентов.

Хотя наблюдались высокие показатели нежелательных явлений, включая тяжелые инфекции и случай тяжелого ICANS, эти показатели соответствуют наблюдаемым при ММ, и никаких дополнительных сигналов, связанных с сердечной или почечной токсичностью, специфичных для пациентов с AL, выявлено не было. CRS возникал часто, но в большинстве случаев был 1 степени. Таким образом, хотя эти отчеты ограничены по объему, они обнадеживают в отношении опасений по поводу безопасности, специфичных для AL-амилоидоза в целом и сердечных заболеваний в частности, а также демонстрируют высокую эффективность, ожидаемую на основе предыдущего опыта применения теклистамаба при рецидивирующей/рефрактерной ММ.

Терапия CAR T-клетками

Терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) появилась в качестве эффективной иммунотерапии при рецидивирующей/рефрактерной ММ. Два анти-BCMA продукта CAR-T, ide-cel и cilta-cel, одобрены FDA и EMA для лечения ММ после четырех и более предшествующих линий терапии, и в настоящее время изучаются в более ранних линиях. Расширение на более ранние линии терапии при ММ, включая возможную альтернативу аутологичной трансплантации стволовых клеток, ожидается в ближайшем будущем. Тем не менее, сохраняется ряд недостатков, включая специфические ранние и поздние нежелательные явления и ограниченную доступность из-за сложности производственного процесса.

Ранняя токсичность CAR-T является результатом активации Т-клеток и высвобождения цитокинов и включает развитие CRS, ICANS и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов, обычно в течение первых 1-3 недель после инфузии клеток CAR-T. Накопленный опыт привел к разработке стратегий либо профилактики, либо более эффективного лечения этих осложнений для предотвращения их наиболее тяжелых последствий, с использованием комбинации кортикостероидов и анти-IL-6 терапии, чаще всего тоцилизумаба.

Имеют прямое отношение к пациентам с AL-амилоидозом сердечно-сосудистые нежелательные явления, связанные с терапией CAR-T, обычно как часть спектра повреждения органов, сопровождающего развитие тяжелого CRS, и варьирующиеся от повышенного тропонина до явной сердечной недостаточности, наблюдаемой даже у пациентов с нормальной исходной функцией сердца.

Опасения по поводу подверженности и без того ослабленных пациентов с AL-амилоидозом этим нежелательным явлениям, наряду с относительной редкостью этого заболевания, вероятно, лежат в основе того факта, что коммерческие продукты CAR-T до сих пор не были испытаны при AL-амилоидозе. Действительно, AL-амилоидоз был определен как критерий исключения в обоих упомянутых выше исследованиях 3 фазы.

Однако несколько локально разработанных академических продуктов CAR-T были оценены у этих пациентов. Oliver-Caldes и соавт. представили первый случай успешного лечения пациента с AL-амилоидозом с помощью анти-BCMA CAR-T терапии. Das et al. сообщили об использовании коммерческих продуктов CAR-T у двух пациентов с AL-амилоидозом, сопутствующей рецидивирующей/рефрактерной ММ и поражением почек и сердца. Оба пациента достигли как гематологического, так и сердечного ответа. У обоих развился CRS, но он был управляемым.

Гематологи "Хадассы" недавно сообщили о своем опыте применения HBI0101/NXC-201, локально разработанного и производимого академического анти-BCMA CAR-T с костимуляторным доменом 4-1BB. Короткое время производства позволяет быстро начать лечение, избегая необходимости в бридж-терапии. Уникально то, что исследования HBI0101/NXC-201 были разработаны для включения как пациентов с AL-амилоидозом, включая пациентов с поражением сердца и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, так и пациентов с ММ.

Терапия оказалась относительно безопасной у этих пациентов: у 9 из 11 развился CRS, но только в 2 случаях 3 степени, случаев 4 или 5 степени не было. Пациенты с 3b стадией поражения сердца были госпитализированы в кардиореанимацию до инфузии клеток в ожидании возможной сердечной декомпенсации. В остальном использовались стандартные поддерживающие и лечебные меры. Случаев ICANS и связанных с лечением смертей не было. Цитопении были менее выраженными, чем у пациентов с ММ, и обычно разрешались рано. Транзиторное ухудшение функции сердца или почек во время инфузии во всех случаях поддавалось лечению стандартной поддерживающей терапией и было обратимым.

Поразительная эффективность

У 10 из 11 оцениваемых пациентов общая частота гематологических ответов составила 100%, с 7 полными ремиссиями, 2 очень хорошими частичными ремиссиями и 1 частичным ответом. На 30 день после инфузии CAR-T у шести из девяти оцениваемых пациентов был отрицательный статус МОБ на уровне 10-5 по данным многоцветной проточной цитометрии. Длительность ответа варьировала от 1,5 месяцев до 22 месяцев и более. Ранние ответы трансформировались в ответы органов у пяти из девяти пациентов с вовлечением органов-мишеней, включая сердечные, почечные и печеночные ответы.

Однако пять пациентов, включая трех с прогрессирующим заболеванием, одного с очень хорошей частичной ремиссией и одного с частичной ремиссией, умерли от сердечной патологии в течение первого года после инфузии CAR-T, и еще один пациент умер из-за пневмонии COVID-19, находясь в полной ремиссии.

Приведенные выше клинические случаи и наш опыт применения анти-BCMA CAR-T терапии HBI0101/NXC-201 в контексте проспективного клинического исследования доказывают, что CAR-T является как безопасным, так и высокоэффективным методом лечения AL-амилоидоза. Благодаря глубокому и быстрому снижению секреции легких цепей, ответ органов можно наблюдать достаточно быстро после проведения лечения. У пациентов с распространенным амилоидозом сердца, хотя не было смертей, непосредственно связанных с токсичностью лечения, сердечная смертность в течение первого года (в основном на фоне гематологического ответа) оказалась частой, что позволяет предположить, что применение CAR-T терапии на более ранних стадиях болезни может обеспечить лучшие ответы органов и выживаемость.

Заключение и будущие направления

В ближайшем будущем ожидается, что анти-плазмоклеточные иммунотерапии, показавшие эффективность при ММ, будут дополнительно изучены при AL-амилоидозе, особенно CAR-T и БСА. Демонстрируя управляемый профиль токсичности даже для ослабленных пациентов с AL-амилоидозом с обширным поражением сердца и множественными предшествующими линиями терапии, они обещают беспрецедентные показатели гематологических ответов, которые являются быстрыми и глубокими, включая МОБ-негативность и низкие уровни разницы свободных легких цепей, что приводит к быстрым ответам органов.

Кроме того, вероятно, что использование этих методов лечения на ранних стадиях заболевания позволит максимально использовать их благоприятное влияние. Для оптимального ведения пациентов с субоптимальными гематологическими ответами (не достигших полной ремиссии после индукции) необходимы дальнейшие исследования, поскольку глубина гематологического ответа имеет решающее значение при AL-амилоидозе. Следовательно, следует активно пропагандировать международные инициативы по проведению проспективных клинических исследований этих методов лечения при AL-амилоидозе, а также программы сострадательного доступа, позволяющие пациентам с AL-амилоидозом получать доступ к перспективным методам лечения.

Кроме того, необходимо приложить усилия для понимания оптимальной последовательности применения этих методов лечения у пациентов с AL-амилоидозом и уменьшения токсичности. Перспективными представляются исследования по оценке использования БСА в режиме фиксированной продолжительности в сочетании с надежными мерами профилактики инфекций.

Параллельно с усилиями по разработке более эффективных анти-плазмоклеточных методов лечения, терапии, направленные на прерывание отложения амилоидных фибрилл, предотвращение повреждения органов и ускорение клиренса амилоидных фибрилл, хотя и выходят за рамки данного обзора, также показывают многообещающие результаты в продвинутых клинических исследованиях и, как ожидается, в ближайшем будущем станут мощным дополнением к анти-плазмоклеточным подходам.