Лечение метахроматической лейкодистрофии в Израиле

Суть заболевания

Метахроматическая лейкодистрофия (МЛД) – это редкое тяжелое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, которое относится к группе лейкодистрофий – патологий роста и развития миелиновой оболочки, покрывающей нервные волокна центральной и периферической системы. Встречается у женщин и мужчин с одинаковой частотой.

Различают позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы метахроматической дистрофии. Поздняя инфантильная форма проявляется между первым и вторым годами жизни задержкой речевого развития и ухудшением моторных функций (ходьбы). Ювенильная форма может проявиться между 3 и 10 годами снижением интеллекта, изменением поведения, нарушением походки и периодическими судорогами. Взрослая форма по своим проявлениям сходна с ювенильной. Характерны нарушение психики (симптомы депрессии, психоза, хронического алкоголизма). Прогрессирует медленно.

Распространенность и факторы риска

Метахроматическая лейкодистрофия – редкое заболевание, которое встречается с частотой 1:50-70 000 у новорожденных детей. Заболевание имеет генетическую природу и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что, если оба родителя являются носителями мутации, вероятность рождения ребёнка с МЛД составляет 25%. Заболевание встречается с одинаковой частотой у девочек и у мальчиков. Если в семье уже были случаи рождения детей с МЛД, при дальнейшем планировании семьи рекомендуется консультация генетика.

Симптомы

Чем раньше проявляется заболевание, тем тяжелей и стремительней оно развивается. Наиболее опасной считается поздняя инфантильная МЛД. Тем не менее, без надлежащего лечения все формы приводят к тяжелым поражениям нервной системы и смерти больного.

Проявление симптомов зависит от типа МЛД:

• Поздняя инфантильная форма МЛД проявляется обычно у детей от полугода до 2 лет. До этого времени ребёнок развивается нормально. Обычно родители сначала замечают изменения в крупной моторике. Ребёнок никак не может научиться ходить или начинает терять равновесие и часто падать. Постепенно ребенок «откатывается назад, теряя ранее приобретенные двигательные и интеллектуальные навыки.
• Ювенильная форма МЛД проявляется в возрасте от 4 до 12 лет. Болезнь в первую очередь поражает способность двигательные функции – способность ходить, а также меняется осанка и поза. У ребенка начинаются трудности с поведением и эмоциональным состоянием, снижается обучаемость.
• Взрослая форма МЛД впервые может проявиться в подростковом или более позднем возрасте вплоть до 40 лет. Первыми развиваются когнитивные и поведенческие нарушения, которые заставляют ошибочно предполагать шизофрению или психические заболевания. Могут изменяться черты личности – появляется тревожность, апатия, рассеянность, ухудшается память. Взрослая МЛД развивается подобно ювенильной форме, только медленней.

Лечение метахроматической лейкодистрофии

Фактически единственным эффективным лечением МЛД у детей является трансплантация костного мозга. Успешное приживление стволовых клеток из донорской крови обеспечивает нормальное количество фермента ARSA. Полученные ферменты могут разрушить опасные накопления сульфатидов.

Механизм действия трансплантации костного мозга у пациентов с метахроматической лейкодистрофией:

• Наиболее успешна при трансплантации пациентов с предсимптомной поздней инфантильной и ранней ювенильной  формой МЛД (обычно это сиблинги уже диагностированных больных), с выживаемостью 75-80%.
• При симптомных формах заболевания трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) дает лишь частичный эффект - стабилизацию или замедление прогрессирования, но не полное восстановление. Особенно это касается моторных и когнитивных функций. Эффекта почти нет при трансплантации пациентов с ранней инфантильной МЛД.
• ТГСК практически не влияет на периферическую нейропатию при MLD из-за плохого проникновения фермента в нервы, что связано с нейровоспалением и демиелинизацией.
• Для улучшения периферической нейропатии после ТГСК используют длительные курсы высоких доз внутривенного иммуноглобулина, подавляющего нейровоспаление. Применяют и другие иммуномодуляторы (глюкокортикоиды, интерферон).
• Генная терапия ex vivo с лентивирусной трансдукцией и трансплантацией аутологичных стволовых клеток является перспективным методом, особенно для пресимптомных пациентов с МЛД (достигается стабильно высокий уровень фермента, улучшение моторных и когнитивных функций и МРТ-картины). Клинические исследования продолжаются.

Сравнение генной терапии и ТГСК в лечении метахроматической лейкодистрофии

18-го марта 2024-го г. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат Ленмелди (атидарсаген аутотемсел) - первую генную терапию для лечения детей с метахроматической лейкодистрофией (МЛД) в поздней младенческой или ранней ювенильной стадии до появления симптомов, а также в ранней ювенильной стадии с ранними симптомами.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

До появления генной терапии трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от здорового донора была единственным потенциально излечивающим методом лечения метахроматической лейкодистрофии (МЛД). ТГСК может быть эффективна, особенно если проводится на ранних стадиях заболевания, до появления клинических симптомов. Однако у этого метода есть несколько ограничений:

1. Необходимость наличия подходящего донора, что не всегда возможно.
2. Риск осложнений, связанных с трансплантацией, таких как реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), инфекции и токсичность режима кондиционирования.
3. Ограниченная эффективность у пациентов с более поздними стадиями заболевания или уже имеющимися неврологическими нарушениями.

Генная терапия (Ленмелди)

Генная терапия с использованием Ленмелди имеет несколько потенциальных преимуществ по сравнению с ТГСК:

1. Использование собственных гемопоэтических стволовых клеток пациента, модифицированных ex vivo, что устраняет необходимость поиска донора и снижает риск РТПХ.
2. Возможность проведения лечения на более поздних стадиях заболевания, даже при наличии некоторых неврологических симптомов (например, при ранней симптоматической ранней ювенильной форме МЛД).
3. Потенциально более высокая эффективность за счет достижения более высокого уровня экспрессии фермента АРСА в гемопоэтических клетках и ЦНС.
4. Однократное введение, обеспечивающее пожизненную коррекцию генетического дефекта.

Ограничения генной терапии

Несмотря на многообещающие результаты, генная терапия МЛД также имеет некоторые ограничения:

1. Очень высокая стоимость лечения, которая может ограничивать доступность для многих пациентов.
2. Необходимость длительного наблюдения для оценки долгосрочной безопасности и эффективности, особенно в отношении потенциального риска развития злокачественных новообразований.
3. Ограниченная доступность, так как лечение проводится только в специализированных центрах с опытом проведения генной терапии.

Прогноз

Если диагноз «поздняя ювенильная МЛД» был поставлен сразу после рождения, ТКМ может быть лучшим выходом, чтобы остановить разрушительные последствия болезни. Если диагноз поставлен после появления первых симптомов, для ТКМ может быть уже поздно. К сожалению, трансплантация не всегда эффективна в особо запущенных случаях метахроматической лейкодистрофии. Именно поэтому важна как можно более ранняя диагностика и планирование ТКМ.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.