Болезнь Вильсона

Болезнь Вильсона, также известная как гепатолентикулярная дегенерация - это редкое наследственное заболевание, характеризующееся нарушением обмена меди в организме. Без своевременной диагностики и лечения болезнь Вильсона приводит к избыточному накоплению меди в печени, головном мозге и других органах, вызывая тяжелые и необратимые повреждения.

Причины и генетика

Болезнь Вильсона вызывается мутациями в гене ATP7B, который кодирует АТФазу - переносчика меди. В норме этот фермент обеспечивает выведение избытка меди из гепатоцитов в желчь и встраивание меди в церулоплазмин - белок плазмы крови, транспортирующий медь к другим органам. При мутациях ATP7B медь накапливается в печени, а затем высвобождается в кровоток и откладывается в других тканях, особенно в базальных ганглиях головного мозга, вызывая окислительное повреждение.

Болезнь Вильсона наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что для развития заболевания человек должен унаследовать мутантный ген ATP7B от обоих родителей. Гетерозиготные носители одной копии мутантного гена обычно здоровы.

Эпидемиология

Болезнь Вильсона встречается с частотой около 1 на 30000 живых новорожденных. Распространенность варьирует в разных этнических группах, но заболевание описано во всех популяциях. Средний возраст начала - 5-35 лет, редко болезнь дебютирует после 40 лет. Согласно последним данным, распространенность болезни Вильсона в мире составляет 30 случаев на миллион населения.

Клиническая картина

Болезнь Вильсона имеет широкий спектр клинических проявлений, но наиболее характерны симптомы поражения печени и центральной нервной системы.

Печеночные проявления:

• Хронический гепатит с повышением трансаминаз
• Цирроз печени
• Острая печеночная недостаточность (гемолитическая анемия, коагулопатия, желтуха)

Неврологические и психические нарушения:

• Дизартрия, дисфагия
• Дистония, паркинсонизм, тремор, атаксия
• Поведенческие и личностные изменения
• Депрессия, психозы

Другие проявления:

• Кольцо Кайзера-Флейшера (зеленовато-коричневое отложение меди по краю роговицы)
• Почечный тубулярный ацидоз, нефролитиаз, нефрокальциноз
• Кардиомиопатия, нарушения ритма сердца
• Остеопороз, артрит, преждевременный остеоартроз
• Гинекомастия, бесплодие, аменорея, самопроизвольные аборты
• Панкреатит, гипопаратиреоз

При отсутствии лечения болезнь Вильсона неуклонно прогрессирует и приводит к тяжелой инвалидизации и преждевременной смерти, обычно в течение 5-10 лет от начала симптомов.

Диагностика

Диагностика болезни Вильсона основывается на сочетании клинических симптомов, лабораторных анализов и генетического тестирования:

• Снижение уровня церулоплазмина в крови (< 0,2 г/л)
• Повышение суточной экскреции меди с мочой (> 100 мкг/сут или > 1,6 мкмоль/сут)
• Повышение содержания меди в сухой биопсии печени (> 250 мкг/г)
• Визуализация колец Кайзера-Флейшера при офтальмологическом обследовании
• МРТ головного мозга (гиперинтенсивность базальных ганглиев и таламуса в Т2 режиме)
• ДНК-диагностика мутаций в гене ATP7B

Одним из новейших неинвазивных диагностических тестов является внутривенная инфузия изотопа меди 64Cu. Накопление меди в печени и сыворотке измеряется через 2, 24 и 48 часов после введения.

Предложен метод оценки меди, не связанной с церулоплазмином, под названием "относительная обмениваемая медь". Это отношение обмениваемой меди к общей сывороточной меди после добавления ЭДТА к образцу сыворотки. Значение отсечки составляет 18,5% и имеет 100% чувствительность и специфичность для диагностики болезни Вильсона.

Семейный скрининг рекомендуется всем родственникам первой степени родства пациента с болезнью Вильсона.

Лечение

Основа лечения болезни Вильсона - пожизненная медикаментозная терапия, направленная на удаление избытка меди из организма и предотвращение ее повторного накопления.

Препараты выбора:

• D-пеницилламин - хелатор меди, увеличивающий ее выведение с мочой. Назначается в дозе 1-2 г/сут в несколько приемов.
• Триентин - альтернативный хелатор меди, используемый при непереносимости D-пеницилламина. Доза - 0,75-2 г/сут.

Для поддержания отрицательного баланса меди назначаются препараты цинка (ацетат или сульфат цинка), которые уменьшают всасывание меди в кишечнике. Их принимают не менее чем через 2 часа после еды, отдельно от хелаторов меди.

Для коррекции неврологических нарушений могут применяться препараты леводопы, бензодиазепины, антихолинергические средства, ботулотоксин. Для лечения психических расстройств используют антидепрессанты, антипсихотики, нормотимики.

При острой печеночной недостаточности, не поддающейся медикаментозной терапии, показана трансплантация печени. После трансплантации неврологические симптомы могут медленно регрессировать.

Большое значение имеет диета с низким содержанием меди (< 1-2 мг/сут) и достаточным количеством белка. Следует избегать употребления продуктов с высокой концентрацией меди: субпродуктов, орехов, шоколада, грибов, морепродуктов.

В июне 2023 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первую генную терапию болезни Вильсона - Элевидис (delandistrogene moxeparvovec). Препарат предназначен для пациентов 4-5 лет с подтвержденной мутацией в гене ATP7B, восприимчивой к экзонам 18-58. Элевидис вводится однократно внутривенно и доставляет в клетки укороченную версию гена дистрофина с помощью вирусного вектора. Потенциальные риски включают реакции на инфузию, гепатотоксичность и тромбоцитопению.

Новые методы лечения, находящиеся на стадии клинических исследований, включают генную терапию с использованием аденовирусных векторов, одноразовые внутривенные хелаторы и трансплантацию костного мозга или стволовых клеток. UX701 - экспериментальная генная терапия на основе аденоассоциированного вирусного вектора AAV9, обеспечивающая доставку модифицированной формы гена ATP7B. Она вводится однократно внутривенно, и в настоящее время проходит фазу 1/2/3 клинических испытаний (исследование Cyprus2+).

Регулярный мониторинг включает клинический осмотр, оценку неврологического и психического статуса, контроль лабораторных показателей (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи на медь), УЗИ печени, МРТ головного мозга. При адекватном лечении 10-летняя выживаемость превышает 90%.

Прогноз

При своевременной диагностике и правильном лечении пациенты с болезнью Вильсона имеют благоприятный прогноз, особенно если терапия начата в досимптомной стадии. Регулярное наблюдение и пожизненный прием препаратов позволяют поддерживать хорошее качество жизни и социальную адаптацию. У пациентов с поздно диагностированной болезнью Вильсона и тяжелыми осложнениями прогноз менее благоприятный, особенно при необратимых неврологических нарушениях.

Медико-генетическое консультирование

Болезнь Вильсона - серьезное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это означает, что при наличии в семье одного больного ребенка, вероятность рождения последующих детей с болезнью Вильсона составляет 25%. Всем родственникам первой линии родства рекомендуется пройти молекулярно-генетическое тестирование для выявления гетерозиготного носительства мутаций в гене ATP7B. Гетерозиготным носителям следует рекомендовать преимплантационную или пренатальную ДНК-диагностику при планировании беременности.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.