Как раковые клетки зависят от кислорода

Ученые из Университета Джона Хопкинса исследовали клетки рака молочной железы (РМЖ) человека на мышиных моделях. Они провели ряд экспериментов и смогли объяснить, почему стволовые клетки рака активно развиваются в условиях низкого содержания кислорода. Их стремительное размножение приводит к распространению опухоли и приобретение ею устойчивости к химиотерапии. Данный процесс считается главным препятствием на пути успешного лечения рака.

Результаты исследования показали, что бедная кислородом среда стимулирует рост как эмбриональных, так и раковых стволовых клеток путем цепочки биохимических реакций. Полученные сведения могут помочь в преодолении главного препятствия в лечении рака. Результаты работы были опубликованы 21 марта в журнале «Proceedings of the National Academy of Sciences».

Ученым давно известно, что низкое содержание кислорода влияет на рост опухоли, но в случае распространенных опухолей возникает некий парадокс. «В агрессивных опухолях имеются участки, где раковые клетки нуждаются в кислороде и погибают при его нехватке, при этом такие опухоли связаны с самыми плохими прогнозами. Результаты нашего исследования говорят о том, что нехватка кислорода на самом деле стимулирует раковые стволовые клетки к размножению – также, как и эмбриональные», - говорит д-р Грег Семенза, профессор Онкологического института им. Киммела при Университете Джона Хопкинса.

Стволовые клетки – это незрелые клетки, которые отличаются способностью к неограниченному делению и в ходе эмбрионального развития дают начало клеткам-предшественникам определенных тканей организма. Эти клетки также укрепляют и наполняют ткани в ходе жизни. Стволовые клетки рака обладают теми же свойствами, но используют их для поддержания и увеличения опухолей. «С помощью химиотерапии можно уничтожить 99 % раковых клеток, но оставшаяся небольшая популяция сможет восстановить опухоль, вызвав рецидив и метастазирование», - говорит д-р Семерза. «Мы провели тщательный поиск, чтобы выявить слабое место этих клеток. Необходимо уничтожать их потенциал к самовосстановлению».

В воздухе, которым мы дышим, содержится 21 % кислорода, в тканях молочной железы -примерно 9 %, и только 1,4 % - в тканях опухоли. Недавние исследования показали, что недостаток кислорода повышает уровень белков семейства HIF (индуцируемый при гипоксии фактор), которые активируют сотни генов, включая ген NANOG, ответственный за выработку стволовых клеток.

Исследования эмбриональных стволовых клеток показали, что уровень белка, кодирующего NANOG, может быть понижен с помощью химического процесса под названием метилирование, в ходе которого происходит присоединение метильных групп к предшественникам матричных РНК (мРНК) данного белка. Метилирование приводит к разрушению мРНК белка NANOG, поэтому он не вырабатывается, а эмбриональные стволовые клетки теряют свою недифференцированность и созревают, становясь клетками определенного типа.

Чтобы выяснить, происходят ли подобные процессы с раковыми стволовыми клетками и как влияет на них содержание кислорода, Семенза с коллегами исследовали две клеточные линии РМЖ, которые реагировали на недостаток кислорода, повышая производство белка ALKBH5, ответственного за удаление метильных групп из мРНК.

Классификация и лечение РМЖ происходит по признаку наличия или отсутствия трех рецепторов гормонов, присутствующих на внешней мембране клеток. В одной из клеточных линий были обнаружены рецепторы эстрогена и прогестерона, а в другой – ни одного из трех видов рецепторов (т.н. тройной негативный РМЖ).

Ученые обнаружили, что нехватка кислорода повышает уровень белков HIF, а они, в свою очередь повышают уровень мРНК белка NANOG. Происходит также активация гена ALKBH5, что подавляет процесс метилирования и затем разрушает мРНК NANOG. Если ученые не давали клеткам производить ALKBH5, уровень NANOG снижался, как и количество раковых стволовых клеток. Когда исследователи изменяли генетику клеток, чтобы повысить уровень ALKBH5 без погружения их в среду с нехваткой кислорода, они также наблюдали подавление метилирования мРНК NANOG и увеличение количества раковых стволовых клеток.

В завершающей стадии исследования, около 1 000 клеток тройного-негативного РМЖ были введены подопытным мышам. В нормальных условиях опухоль сформировалась у всех семи мышей, но если клетки теряли ALKBH5, то вызывали опухоль только в 43 % случаев (6 из 14). «Мы получили подтверждение, что белок ALKBH5 участвует в сохранении раковых стволовых клеток и их способности формировать опухоль», - заключает Семенза.

Ученые продолжат исследование, чтобы выяснить, как сочетание низкого уровня кислорода и активности белков ALKBH5 и NANOG влияет на метастазирование опухоли. Они также хотят понять, какую роль в этом процессе играю другие белки и мРНК и почему некоторые клеточные линии рака не повышают уровень ALKBH5 в ответ на недостаток кислорода.