Синдром Костманна
Синдром Костманна — редкое наследственное заболевание из группы тяжёлых врождённых нейтропений (severe congenital neutropenia, SCN). Характеризуется глубоким дефицитом нейтрофилов с рождения (абсолютное число нейтрофилов, АЧН, обычно менее 200 клеток/мкл) и рецидивирующими жизнеугрожающими бактериальными инфекциями с первых месяцев жизни. Впервые описан шведским педиатром Рольфом Костманном в 1956 году.
Синдром Костманна (тяжёлая врождённая нейтропения)
Генетика и классификация
Термин «синдром Костманна» в строгом смысле относится к аутосомно-рецессивной форме, вызванной мутациями гена HAX1 (SCN3). Однако на практике его часто используют как синоним всей группы тяжёлых врождённых нейтропений. Основные генетические подтипы:
|
ELANE (SCN1) — наиболее частая форма (50–60% всех случаев SCN). Аутосомно-доминантное наследование. Мутации гена нейтрофильной эластазы приводят к нарушению сворачивания белка, стрессу эндоплазматического ретикулума и апоптозу предшественников нейтрофилов. Мутации того же гена вызывают циклическую нейтропению. HAX1 (SCN3, «классический» синдром Костманна) — аутосомно-рецессивное наследование. Белок HAX1 критически важен для выживания нейтрофилов; при его дефиците ускоряется митохондриальный апоптоз миелоидных предшественников. G6PC3 — аутосомно-рецессивная форма, часто сопровождающаяся пороками сердца и урогенитальными аномалиями. GFI1 (SCN2) — аутосомно-доминантная форма. GFI1 является репрессором транскрипции, в том числе гена ELANE. VPS45 (SCN5) — аутосомно-рецессивная, сочетается с тромбастенией и миелофиброзом. Часто рефрактерна к Г-КСФ. Другие: JAGN1, CSF3R, WAS (Х-сцепленная), SBDS и др. В значительной части случаев мутация остаётся неидентифицированной. |
Общая черта всех подтипов — остановка созревания миелоидных предшественников на стадии промиелоцита/миелоцита в костном мозге, что приводит к критическому дефициту зрелых нейтрофилов в крови.
Клиническая картина
Заболевание обычно проявляется в первые месяцы жизни:
|
Основные проявления - Рецидивирующие тяжёлые бактериальные инфекции: сепсис, пневмонии, абсцессы кожи и мягких тканей, отиты, остеомиелит |
Наиболее частые возбудители — Staphylococcus aureus и грамотрицательные бактерии. При длительной нейтропении и повторных курсах антибиотиков возрастает риск грибковых инфекций.
При отдельных генетических подтипах возможны внегематологические проявления: неврологические нарушения (некоторые мутации HAX1), пороки сердца и урогенитальные аномалии (G6PC3), нарушения агрегации тромбоцитов (VPS45).
Диагностика
|
Анализ крови Стойко низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН менее 500 клеток/мкл, часто менее 200) с первых месяцев жизни. Другие ростки кроветворения, как правило, не затронуты. |
|
Пункция костного мозга Характерная остановка созревания миелоидного ряда на стадии промиелоцита/миелоцита. Важна для исключения других причин нейтропении и как базовое исследование для дальнейшего мониторинга. |
|
Генетическое тестирование Секвенирование панели генов SCN (ELANE, HAX1, G6PC3, GFI1, VPS45, JAGN1, WAS и др.) или полное экзомное секвенирование (WES). Позволяет установить точный генетический подтип, определить тип наследования и прогноз. |
|
Исключение вторичных причин Лекарственная нейтропения, вирусные инфекции, аутоиммунная нейтропения младенцев, иммунодефициты, синдром Швахмана-Даймонда, синдром Барта и другие врождённые состояния. |
|
Скрининг мутаций CSF3R Приобретённые мутации гена рецептора Г-КСФ (CSF3R) — важный маркер клональной эволюции и повышенного риска МДС/ОМЛ; их выявление требует усиленного наблюдения. |
Как принимают решения о тактике лечения
Выбор терапии при SCN определяется комплексом факторов: тяжесть и частота инфекционных эпизодов, ответ на Г-КСФ и необходимая доза для поддержания адекватного АЧН, наличие признаков клональной эволюции (мутации CSF3R, цитогенетические аномалии в костном мозге), генетический подтип заболевания. Пациенты, стабильно отвечающие на умеренные дозы Г-КСФ и без признаков клональной эволюции, продолжают консервативную терапию с регулярным мониторингом. При высоких дозах, нарастающей потребности в Г-КСФ или появлении маркеров трансформации обсуждается ТГСК.
Лечение
Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор)
Основа терапии с конца 1980-х годов. Препараты филграстим (Neupogen) и ленограстим (Granocyte) стимулируют выход зрелых нейтрофилов из костного мозга, увеличивают их выживаемость и позволяют скорректировать нейтропению. Более 90% пациентов отвечают на терапию повышением АЧН выше 1000 клеток/мкл. Цель — поддержание АЧН обычно на уровне не менее 1000 клеток/мкл (целевой диапазон подбирается индивидуально).
Большинству пациентов с SCN требуются более высокие дозы Г-КСФ (более 10 мкг/кг/сут), чем при других видах нейтропений. Терапия пожизненная при отсутствии ТГСК.
|
Риск злокачественной трансформации Пациенты с SCN имеют повышенный риск развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). По данным Международного регистра тяжёлых хронических нейтропений (SCNIR), кумулятивная частота МДС/ОМЛ после 10 лет терапии Г-КСФ составляет около 21%. Приобретённые мутации гена рецептора Г-КСФ (CSF3R), приводящие к усечению внутриклеточного домена рецептора, обнаруживаются, по данным регистровых наблюдений, у 20–30% пациентов с SCN и являются одним из этапов на пути к лейкемической трансформации. Регулярный мониторинг костного мозга и скрининг мутаций CSF3R позволяют выявить ранние признаки трансформации и своевременно рассмотреть ТГСК. |
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)
Единственный метод, позволяющий полностью излечить SCN. Показания к ТГСК:
- Резистентность к Г-КСФ (отсутствие ответа при высоких дозах; в специализированных центрах ориентиром часто служит порог около 50 мкг/кг/сут)
- Хроническая потребность в высоких дозах Г-КСФ — из-за повышенного риска лейкемической трансформации (решение принимается индивидуально с учётом дозы, длительности терапии и наличия родственного донора)
- Выявление мутаций CSF3R или цитогенетических аномалий
- Развитие МДС или ОМЛ
- Подтип VPS45 (часто рефрактерен к Г-КСФ)
Наилучшие результаты — при ТГСК от HLA-совместимого родственного донора. Результаты от неродственных доноров улучшаются с совершенствованием протоколов кондиционирования и профилактики РТПХ. Принципиально важно проводить ТГСК до развития лейкемии: исходы трансплантации при уже развившемся ОМЛ значительно хуже.
Поддерживающая терапия и мониторинг
- Профилактическая антибактериальная терапия (сульфаметоксазол/триметоприм)
- Активное лечение бактериальных инфекций антибиотиками широкого спектра
- Санация очагов хронической инфекции (стоматологическая помощь критически важна — хронический пародонтит является основным источником морбидности даже при коррекции нейтропении)
- Трансфузии гранулоцитов — при сепсисе и других тяжёлых инфекциях
- Мониторинг костной плотности (остеопения и остеопороз описаны у значительной части пациентов на Г-КСФ; патологические переломы возможны)
- Ежегодная пункция костного мозга с цитогенетическим исследованием и анализом мутаций CSF3R для раннего выявления клональной эволюции
Генная терапия (перспективы)
Для наиболее частой формы SCN, вызванной мутациями ELANE, активно разрабатываются подходы на основе CRISPR/Cas9. В 2024 году группа из Университета Тюбингена опубликовала результаты доклинического исследования метода MILESTONE — редактирование промотора ELANE с помощью CRISPR-Cas9-никказ, которое восстановило дифференцировку нейтрофилов in vitro и in vivo с эффективностью более 90% и безопасным профилем внецелевых эффектов. Параллельно в Бостонской детской больнице и Dana-Farber изучается стратегия полного нокаута мутантного ELANE. Эти подходы пока не вышли на стадию клинических исследований у человека, но представляют многообещающую альтернативу ТГСК для будущего.
|
Педиатрическая ТКМ в Хадассе Отделение трансплантации костного мозга Хадассы при Еврейском университете в Иерусалиме — крупнейший центр педиатрической ТКМ в Израиле. Более 4200 трансплантаций выполнено за историю центра (из них более 1380 у детей). Один из первых центров ТКМ в Израиле, получивших международную аккредитацию JACIE (Европейский комитет по трансплантации и клеточной терапии, 2018). Специалисты отделения являются соавторами комплексного обзора EBMT (Рабочая группа по врождённым ошибкам) по ТГСК при врождённых нейтрофильных расстройствах, включая синдром Костманна. |
|
Возможности Хадассы при синдроме Костманна и SCN - Генетическая диагностика: панельное секвенирование генов SCN и полное экзомное секвенирование (WES) на платформе NovaSeq; собственная генетическая база HADASSOME - Подбор и коррекция дозы Г-КСФ под контролем гематолога с регулярным мониторингом АЧН - Ежегодный скрининг костного мозга: морфология, цитогенетика, анализ мутаций CSF3R - Аллогенная ТГСК от родственных и неродственных доноров, включая гаплоидентичные трансплантации - Опыт ТГСК при тяжёлой врождённой нейтропении, первичных иммунодефицитах, остеопетрозе и других врождённых заболеваниях - Мультидисциплинарный подход: гематолог, трансплантолог, генетик, иммунолог, стоматолог, инфекционист - Доступ к международным клиническим исследованиям и экспериментальным протоколам |
Ведущие специалисты
| Проф. Полина Степенски | Заведующая отделением ТКМ. Гематолог-онколог, педиатр, эксперт по клеточной терапии. Более 20 лет опыта. Член Европейского комитета по ТКМ при незлокачественных заболеваниях. Соавтор обзора EBMT Inborn Errors Working Party по ТГСК при врождённых нейтрофильных расстройствах. Forbes «Лучшие врачи Израиля» (2018–2020). Разработчик HBI0101 — собственной CAR-T терапии Хадассы. |
| Д-р Ирина Зайдман | Руководитель педиатрического центра ТКМ. Более 18 лет опыта, свыше 400 успешных трансплантаций. Стажировка — Hospital for Sick Children (Торонто). Ранее — зав. отделением детской гематологии и ТКМ в Медицинском центре Рамбам (2009–2017). Forbes «Лучшие врачи Израиля» (2018–2020). Соавтор обзора EBMT по ТГСК при врождённых нейтрофильных расстройствах. При получении аккредитации JACIE эксперты особо отметили качество работы д-р Зайдман. |
| Д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор | Старший врач педиатрического центра ТКМ. Специализация: трансплантация костного мозга у детей при злокачественных и незлокачественных заболеваниях, первичные иммунодефициты. |
|
Обращение из-за рубежа Пришлите развёрнутый анализ крови с лейкоцитарной формулой (несколько анализов в динамике), результаты пункции костного мозга (миелограмма, цитогенетика), заключение генетического тестирования (при наличии), данные о текущей терапии Г-КСФ (препарат, доза, ответ), выписки с историей инфекционных эпизодов. Предварительная оценка — в течение одного рабочего дня. WhatsApp info@hds.org.il |
Информация на странице носит ознакомительный характер и не является медицинской консультацией. Тактика лечения определяется индивидуально лечащим врачом на основании полного обследования. Доступность отдельных препаратов и методов может зав
Пошаговое руководство
