X-сцепленная нейтропения
Х-сцепленная нейтропения (X-Linked Neutropenia, XLN) — крайне редкая форма врождённой нейтропении, обусловленная gain-of-function (активирующими) мутациями в гене WAS. В отличие от классического синдрома Вискотта–Олдрича (loss-of-function мутации WAS, проявляющиеся тромбоцитопенией, экземой и иммунодефицитом) и Х-сцепленной тромбоцитопении (XLT), при XLN мутации затрагивают ГТФ-азный связывающий домен (GBD) белка WASP, что приводит к конститутивной активации белка и нарушению нормального миелопоэза. Заболевание преимущественно проявляется у лиц мужского пола; женщины обычно являются носительницами.
Ген WAS расположен на Х-хромосоме и кодирует белок WASP, регулирующий реорганизацию актинового цитоскелета в гемопоэтических клетках. При XLN описаны мутации в GBD-домене (наиболее изученные: p.L270P, p.S272P, p.I294T), которые нарушают аутоингибицию WASP и приводят к его конститутивной активности. Следствие — повышенный апоптоз миелоидных предшественников, нарушение дифференцировки нейтрофилов и дисплазия миелоидного ростка. Мутации WAS определяют спектр фенотипов от тяжёлого (синдром Вискотта–Олдрича) до мягкого (XLT) и отдельного (XLN); тип мутации определяет клиническую картину.
Клинические проявления
- Нейтропения — от умеренной до тяжёлой; клиническая выраженность вариабельна. У части пациентов течение может быть относительно малосимптомным, у других наблюдаются рецидивирующие бактериальные инфекции, стоматиты, пневмонии, абсцессы.
- Дисплазия миелоидного ростка — морфологические и функциональные нарушения миелопоэза, которые могут выявляться при исследовании костного мозга.
- Иммунологические нарушения — у части пациентов могут выявляться дополнительные иммунологические отклонения (снижение уровня иммуноглобулинов, нарушение функции лимфоцитов или NK-клеток), однако они менее выражены и менее постоянны, чем при классическом синдроме Вискотта–Олдрича.
- Другие гематологические нарушения — анемия, тромбоцитопения, панцитопения (возможны, но менее характерны, чем при классическом синдроме Вискотта–Олдрича).
- Экстрагемопоэтические проявления — экзема, кишечные расстройства, аутоиммунные цитопении описаны у отдельных пациентов, но значительно менее характерны для XLN, чем для классического синдрома Вискотта–Олдрича.
Риск злокачественной трансформации
XLN ассоциирована с повышенным риском развития МДС и ОМЛ, особенно во второй–третьей декадах жизни. В описанных семейных кластерах лейкемическая трансформация сопровождалась приобретением соматических мутаций рецептора Г-КСФ (CSF3R) и моносомией 7 — механизм, характерный и для других форм тяжёлой врождённой нейтропении (с мутациями ELANE, HAX1). Это подчёркивает необходимость регулярного гематологического мониторинга, включая периодическое исследование костного мозга (цитогенетика, молекулярный анализ) по протоколам центра.
Диагностика
- Стойкая нейтропения у мальчика/мужчины, особенно при наличии семейного анамнеза нейтропении по материнской линии.
- Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой в динамике.
- Исследование костного мозга: могут выявляться нарушения созревания и/или диспластические изменения миелоидного ростка.
- Иммунологические тесты: иммуноглобулины, субпопуляции лимфоцитов, функция NK-клеток.
- Экспрессия и функциональный анализ белка WASP (проточная цитометрия).
- Молекулярно-генетическое тестирование гена WAS — ключевое для подтверждения диагноза. Важно дифференцировать gain-of-function мутации (XLN) от loss-of-function мутаций (классический Вискотт–Олдрич, XLT), поскольку клиническая картина, прогноз и тактика лечения различаются.
Лечение
Поддерживающая терапия
Г-КСФ (филграстим) — может применяться у отдельных пациентов с клинически значимой нейтропенией и рецидивирующими инфекциями; необходимость постоянной терапии определяется индивидуально, исходя из инфекционного фенотипа. Антибактериальная и противогрибковая профилактика при тяжёлой нейтропении. Заместительная терапия иммуноглобулинами при гипогаммаглобулинемии.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Единственный потенциально излечивающий метод при XLN. Рассматривается у пациентов с тяжёлым клиническим течением: рецидивирующие тяжёлые инфекции, выраженная костномозговая патология, признаки клональной эволюции (приобретённые мутации CSF3R, цитогенетические аномалии) или трансформация в МДС/ОМЛ. Для пациентов с относительно мягким течением решение о ТКМ не является автоматическим и принимается индивидуально на основании совокупности клинических и молекулярных данных.
Прогноз
Без трансплантации прогноз при XLN определяется тяжестью инфекционных осложнений и риском развития МДС/ОМЛ. Своевременная ТКМ от совместимого донора способна излечить как гематологические, так и иммунологические проявления заболевания. Пожизненное наблюдение у гематолога/иммунолога необходимо всем пациентам, включая мониторинг состояния костного мозга.
Лечение Х-сцепленной нейтропении в «Хадассе»
Х-сцепленная нейтропения входит в спектр WAS-ассоциированных заболеваний и первичных иммунодефицитов, лечение которых является одним из приоритетных направлений отделения ТКМ и иммунотерапии рака.
- Трансплантация костного мозга. Заведующая отделением — проф. Полина Степенски, специалист с большим опытом ТКМ при первичных иммунодефицитах и врождённых заболеваниях кроветворения. За более чем 40 лет в отделении выполнено свыше 5 000 трансплантаций от родственных, неродственных и гаплоидентичных доноров, включая пациентов с синдромом Вискотта–Олдрича, XLT и XLN. Отделение аккредитовано JACIE.
- Педиатрическая ТКМ. Руководитель педиатрического центра — проф. Ирина Зайдман. Старший врач — д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор.
- Генетическая диагностика. Лаборатории генетики (заведующая — проф. Тамар Харель) выполняют секвенирование гена WAS с определением типа мутации (GOF vs LOF), функциональный анализ белка WASP; при необходимости — экзомное секвенирование, включая trio-анализ.
Врачи клиники
Полина Степенски — трансплантолог, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии рака. Первичные иммунодефициты, WAS-ассоциированные заболевания.
Ирина Зайдман — трансплантолог, руководитель педиатрического центра ТКМ.
Эхуд (Уди) Эвен-Ор — трансплантолог, старший врач педиатрического центра ТКМ.
Тамар Харель — генетик. Молекулярная диагностика первичных иммунодефицитов и врождённых нейтропений.
Консультация по лечению Х-сцепленной нейтропении
Для получения экспертного мнения отправьте: общий анализ крови в динамике, результаты исследования костного мозга (если выполнялось), иммунологические тесты, данные молекулярно-генетического тестирования гена WAS (если проводилось), выписку гематолога/иммунолога.
Ответ координатора в течение 24 часов (в рабочие дни).
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Х-сцепленная нейтропения — крайне редкое заболевание, требующее индивидуального подхода к диагностике, лечению и мониторингу. Решение о тактике терапии (Г-КСФ, ТКМ) принимается с учётом генотипа, тяжести нейтропении, иммунологического статуса и данных мониторинга костного мозга.
Пошаговое руководство
