Лечение зависит от генетической формы заболевания. При XLP1 единственным радикальным методом является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При XIAP-дефиците трансплантация также может устранить основные проявления болезни, однако показания, сроки и режим её проведения оцениваются особенно тщательно из-за более высокого риска осложнений.
Содержание
Типы и механизм · Проявления · Диагностика · Лечение · Наследование и планирование семьи · Хадасса
Типы и механизм
XLP1 — дефицит SAP
Вызывается мутациями гена SH2D1A, кодирующего белок SAP — регулятор работы T- и NK-клеток. Без SAP иммунная система теряет способность уничтожать B-лимфоциты, заражённые вирусом Эпштейна–Барр: встреча с этим вирусом может запустить неконтролируемую иммунную активацию. С дефицитом SAP связан и повышенный риск лимфом
XIAP-дефицит (XLP2)
Вызывается мутациями гена XIAP, участвующего в регуляции клеточной гибели и воспалительных сигналов. Клиническая картина заметно отличается от XLP1 — настолько, что сегодня XIAP-дефицит всё чаще рассматривают как отдельное заболевание иммунной дисрегуляции, а не «второй тип» того же синдрома. Общее у двух заболеваний — X-сцепленное наследование и склонность к ГЛГ. При XLP1 эпизоды особенно тесно связаны с инфекцией вирусом Эпштейна–Барр; при XIAP-дефиците ГЛГ может возникать и в других обстоятельствах, а важную часть клинической картины составляет иммунная дисрегуляция
Проявления
Тяжёлый мононуклеоз и ГЛГ
Самое опасное проявление — фульминантный инфекционный мононуклеоз, переходящий в гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ): высокая лихорадка, увеличение печени и селезёнки, падение показателей крови, поражение печени и нервной системы. Это неотложное состояние, требующее лечения в специализированном центре. При XLP1 первый эпизод ГЛГ протекает особенно тяжело; при XIAP-дефиците эпизоды в среднем мягче, но склонны повторяться
Лимфомы — при XLP1
Примерно у трети пациентов с дефицитом SAP развиваются злокачественные лимфомы, чаще B-клеточные неходжкинские, нередко с поражением брюшной полости. При XIAP-дефиците повышенного риска лимфом не описано — это одно из ключевых различий между двумя формами, влияющее на программу наблюдения
Особенности XIAP-дефицита
Характерная черта — воспалительное заболевание кишечника по типу болезни Крона, нередко с ранним началом и упорным течением, плохо отвечающим на стандартную терапию. Часто встречаются увеличение селезёнки и эпизоды цитопений; описаны и другие воспалительные проявления — артрит, увеит, гепатит. У мальчиков с очень ранним тяжёлым колитом исследование гена XIAP входит в современный диагностический поиск
Дефицит антител
У значительной части пациентов — чаще при XLP1 — снижается выработка иммуноглобулинов (гипогаммаглобулинемия), что проявляется повторяющимися бактериальными инфекциями дыхательных путей. Иногда именно «частые бронхиты и отиты» у мальчика оказываются первой замеченной гранью болезни
Диагностика
Когда возникает подозрение
Поводом для целенаправленного обследования служат: необычно тяжёлый или затяжной мононуклеоз у мальчика, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, лимфома в детском возрасте, гипогаммаглобулинемия, очень раннее воспалительное заболевание кишечника, а также случаи похожих болезней или ранних смертей мальчиков по материнской линии
Быстрая оценка белков
Методом проточной цитометрии можно быстро оценить наличие белков SAP и XIAP в клетках крови. Отсутствие или резкое снижение белка направляет диагностический поиск, что особенно ценно в неотложных ситуациях, когда решения о лечении принимаются до получения результатов генетического анализа
Генетическое подтверждение
Окончательный диагноз устанавливается секвенированием генов SH2D1A и XIAP — отдельно или в составе панели генов первичных иммунодефицитов. Найденная мутация подтверждает форму болезни, позволяет обследовать братьев и других родственников и становится основой для планирования семьи
Лечение
Лечение осложнений
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз лечится по международным протоколам иммуносупрессивной терапии (комбинации на основе дексаметазона и этопозида); при рефрактерном течении применяются и более новые препараты, включая эмапалумаб — антитело, блокирующее интерферон-гамма. При неконтролируемой пролиферации заражённых вирусом B-клеток используется ритуксимаб, устраняющий B-лимфоциты. Дефицит антител компенсируется регулярной заместительной терапией иммуноглобулинами. Колит при XIAP-дефиците лечится по программам воспалительных заболеваний кишечника, но нередко остаётся упорным — это один из аргументов в пользу трансплантации
Трансплантация
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — единственный метод, устраняющий генетическую причину болезни: донорские клетки формируют иммунную систему без исходного дефекта. Всё остальное лечение сдерживает осложнения, но не меняет прогноз в корне. Результаты лучше, когда трансплантация выполняется планово, вне активного эпизода ГЛГ. При XIAP-дефиците исторически результаты были хуже, чем при XLP1, — они заметно улучшились с переходом на режимы кондиционирования пониженной интенсивности, и сегодня выбор режима и времени трансплантации при этой форме требует особенно взвешенного индивидуального решения
Наследование и планирование семьи
Как наследуется
Наследование X-сцепленное рецессивное. Если мать является носителем мутации, каждый сын с вероятностью 50% унаследует заболевание, а каждая дочь с той же вероятностью — носительство; носительницы, как правило, здоровы, хотя редкие исключения описаны. Мутация может возникнуть и заново (de novo) — тогда мать не является носителем, поэтому носительство не предполагается автоматически, а проверяется тестированием
Обследование семьи
После выявления мутации тестирование предлагается братьям пациента — в том числе пока здоровым: диагноз до первого тяжёлого эпизода даёт возможность спланировать трансплантацию заранее. Женщинам-родственницам тестирование на носительство даёт основу для репродуктивных решений: при планировании беременности возможны преимплантационное генетическое тестирование эмбрионов (ПГТ) и пренатальная диагностика
Лечение в «Хадассе»
Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром — как раз тот случай, когда решающее значение имеет опыт центра в редких иммунодефицитах. В «Хадассе» таких пациентов ведёт команда отделения трансплантации костного мозга и иммунотерапии под руководством проф. Полины Степенски, в котором выполняются трансплантации у детей и взрослых с первичными иммунодефицитами; детским трансплантационным направлением занимается проф. Ирина Зайдман, специалист по детской гемато-онкологии и трансплантации костного мозга у детей. Отделение первым в Израиле прошло международную аккредитацию JACIE. Диагностика — проточная цитометрия, секвенирование генов, иммунологическое обследование — выполняется в лабораториях больницы, обследование семьи и репродуктивные вопросы разбираются с врачами-генетиками. План — от контроля текущих осложнений до подбора донора, выбора режима кондиционирования и сроков трансплантации — составляется индивидуально.
Заочный разбор документов особенно уместен в трёх ситуациях: у мальчика был необычно тяжёлый мононуклеоз, эпизод ГЛГ или рано начавшееся воспалительное заболевание кишечника, и обсуждается целесообразность иммунологического и генетического обследования; диагноз XLP или XIAP-дефицита уже подтверждён, и решаются вопросы о сроках трансплантации, поиске донора и тактике до неё; мутация найдена у члена семьи, и планируется обследование братьев, сестёр и родителей или беременность.
Консультация по вашему случаю
Что полезно прислать:
- заключение генетического исследования (если выполнялось) — с указанием найденного варианта
- выписки о перенесённых эпизодах: мононуклеоз, ГЛГ, лимфома, колит — с анализами и проведённым лечением
- уровни иммуноглобулинов и иммунологическое обследование, если есть
- при колите — заключения колоноскопии и гистологии
- данные HLA-типирования пациента и родственников, если оно проводилось
- сведения о составе семьи: братья и сёстры, их возраст и состояние здоровья, похожие случаи у родственников
По этим материалам врачи оценивают полноту диагностики и предлагают план — от обследования до трансплантации. Координатор отвечает в течение одного рабочего дня. Общение возможно на русском языке.
Написать в WhatsApp Telegram info@hds.org.il
Страница носит справочный характер, помогает подготовить вопросы к лечащему врачу и не содержит указаний по лечению. Тактика лечения, сроки и режим трансплантации определяются лечащими врачами индивидуально; результаты различаются у разных пациентов.
