Врожденная нейтропения
Врождённая нейтропения — группа редких наследственных заболеваний, характеризующихся стойким снижением количества нейтрофилов в периферической крови вследствие нарушения их созревания в костном мозге. Нейтрофилы — ключевое звено защиты от бактериальных и грибковых инфекций, поэтому пациенты подвержены тяжёлым и рецидивирующим инфекционным осложнениям с первых месяцев жизни. Тяжёлая врождённая нейтропения (ТВН) встречается с частотой приблизительно 1 случай на 200 000 новорождённых.
- Мутации ELANE (нейтрофильная эластаза) — наиболее частая генетическая причина врождённой нейтропении, ответственная за более чем половину идентифицированных случаев. Наследование аутосомно-доминантное. Мутации ELANE могут вызывать как тяжёлую врождённую нейтропению (ТВН), так и циклическую нейтропению (эпизоды глубокой нейтропении примерно каждые 21 день, возможны колебания; сопровождаются лихорадкой, стоматитом, фарингитом).
- Мутации HAX1 — классический синдром Костманна (аутосомно-рецессивная ТВН). Глубокая нейтропения с раннего детства.
- Мутации G6PC3 — аутосомно-рецессивная ТВН с дополнительными проявлениями: структурные пороки сердца, выраженный венозный рисунок кожи, урогенитальные аномалии.
- Мутации GFI1 — редкая форма аутосомно-доминантной ТВН.
- Мутации WAS (gain-of-function) — Х-сцепленная нейтропения. В отличие от классического синдрома Вискотта–Олдрича (loss-of-function WAS), gain-of-function мутации приводят к нейтропении и нарушениям миелопоэза (дисплазии миелоидного ростка). Поражаются только мальчики.
- Синдром Швахмана–Даймонда (мутации SBDS) — нейтропения в сочетании с экзокринной панкреатической недостаточностью, низкорослостью и скелетными аномалиями.
- Ретикулярная дисгенезия (мутации AK2) — наиболее тяжёлая форма: агранулоцитоз + лимфопения + нейросенсорная тугоухость. Жизнеугрожающее состояние с рождения, требующее экстренной ТКМ.
Несмотря на значительный прогресс в генетической диагностике, у части пациентов (по разным данным, до 30–40%) генетическая причина ТВН остаётся неидентифицированной.
Клинические проявления
Рецидивирующие тяжёлые бактериальные инфекции с первых месяцев жизни: пневмонии, абсцессы кожи и мягких тканей, гингивиты/стоматиты, отиты, сепсис. Грибковые инфекции при глубокой нейтропении. При циклической нейтропении — периодические эпизоды примерно каждые 21 день: лихорадка, афтозный стоматит, фарингит, перианальные воспалительные процессы. Ряд генетических форм сопровождается внегематологическими проявлениями: пороки сердца (G6PC3), панкреатическая недостаточность (ШДС), скелетные аномалии, тугоухость (AK2).
Диагностика
- Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов <0,5×10⁹/л на не менее чем трёх определениях в течение 6 месяцев) или документированные циклические колебания. У младенцев с тяжёлыми инфекциями обследование проводится немедленно, не ожидая 6 месяцев наблюдения.
- Исключение вторичных причин: лекарственные препараты, вирусные инфекции, аутоиммунная нейтропения (антинейтрофильные антитела), дефицит витаминов.
- Исследование костного мозга: типичная картина — задержка созревания на стадии промиелоцита/миелоцита.
- Молекулярно-генетическое тестирование: панель генов врождённой нейтропении (ELANE, HAX1, G6PC3, GFI1, WAS, SBDS, AK2, JAGN1, CSF3R и др.); при отрицательном результате — полное экзомное секвенирование.
Лечение
Г-КСФ (филграстим)
Рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор — основа лечения врождённой нейтропении. Стимулирует созревание нейтрофилов и значительно снижает частоту тяжёлых инфекций. Доза подбирается индивидуально; у большинства пациентов достигается адекватный уровень нейтрофилов. Необходимость в высоких дозах (условно свыше 8–15 мкг/кг/сут по разным протоколам) часто отражает более тяжёлый биологический вариант заболевания, ассоциирована с повышенным риском злокачественной трансформации и может служить показанием к рассмотрению ТКМ.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Единственный потенциально излечивающий метод при ТВН. Показания к ТКМ включают: рефрактерность к Г-КСФ (невозможность поддерживать безопасный уровень нейтрофилов); потребность в высоких дозах Г-КСФ; появление приобретённых мутаций CSF3R (маркер повышенного риска лейкемической трансформации); трансформация в МДС или ОМЛ; ретикулярная дисгенезия (AK2) — экстренное показание с рождения. При выполнении ТКМ до развития злокачественной трансформации долгосрочные результаты благоприятные.
Поддерживающая терапия и профилактика инфекций
Антибиотикопрофилактика и противогрибковая профилактика в периоды глубокой нейтропении. Тщательная гигиена полости рта (профилактика стоматитов и гингивитов). Вакцинация в соответствии с индивидуальными рекомендациями иммунолога.
Врождённая нейтропения (особенно ТВН с мутациями ELANE и HAX1) — прелейкемическое состояние. Кумулятивный риск развития МДС/ОМЛ оценивается различными регистрами в диапазоне 10–25% за 10–20 лет наблюдения. Ключевой молекулярный маркер лейкемической прогрессии — приобретённые соматические мутации гена рецептора Г-КСФ (CSF3R): они выявляются у значительной части пациентов, прогрессирующих в лейкоз, и могут предшествовать клинической трансформации на месяцы и годы. Мониторинг включает: регулярные клинические анализы крови, ежегодное цитогенетическое исследование костного мозга по протоколам центра (частота может варьировать) (моносомия 7 — один из наиболее частых маркеров), молекулярный скрининг мутаций CSF3R и RUNX1 (по протоколам центра). При циклической нейтропении риск злокачественной трансформации существенно ниже, чем при ТВН.
Прогноз
Внедрение Г-КСФ кардинально изменило прогноз: до его появления ТВН была ассоциирована с высокой детской смертностью от инфекций. На фоне терапии Г-КСФ большинство пациентов доживают до взрослого возраста. Основные факторы, определяющие долгосрочный прогноз: генетическая форма заболевания, ответ на Г-КСФ (доза, необходимая для поддержания безопасного уровня нейтрофилов), развитие злокачественной трансформации. Пожизненное наблюдение у гематолога с регулярным мониторингом костного мозга обязательно для всех пациентов.
Лечение врождённой нейтропении в «Хадассе»
Врождённая нейтропения — одно из приоритетных направлений отделения ТКМ и иммунотерапии рака, имеющего многолетний опыт лечения врождённых синдромов костномозговой недостаточности и первичных иммунодефицитов.
- Трансплантация костного мозга. Заведующая отделением — проф. Полина Степенски, международно признанный эксперт в области ТКМ при первичных иммунодефицитах и врождённых заболеваниях кроветворения. За более чем 40 лет в отделении выполнено свыше 5 000 трансплантаций от родственных, неродственных и гаплоидентичных доноров. Отделение аккредитовано JACIE.
- Педиатрическая ТКМ. Руководитель педиатрического центра — проф. Ирина Зайдман. Старший врач — д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор. Команда имеет опыт ТКМ при ТВН, синдроме Костманна, ретикулярной дисгенезии, синдроме Швахмана–Даймонда, начиная с грудного возраста.
- Генетическая диагностика. Лаборатории генетики «Хадассы» (заведующая — проф. Тамар Харель) выполняют панельное секвенирование генов врождённой нейтропении и полное экзомное секвенирование «трио» для подтверждения диагноза и семейного консультирования.
Полина Степенски — трансплантолог, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии рака. Врождённые синдромы костномозговой недостаточности, первичные иммунодефициты.
Ирина Зайдман — трансплантолог, руководитель педиатрического центра ТКМ. Врождённая нейтропения, ретикулярная дисгенезия, синдром Швахмана–Даймонда.
Эхуд (Уди) Эвен-Ор — трансплантолог, старший врач педиатрического центра ТКМ.
Тамар Харель — генетик. Молекулярная диагностика врождённых заболеваний кроветворения.
Консультация по лечению врождённой нейтропении
Для получения экспертного мнения отправьте медицинские документы: общий анализ крови в динамике (с лейкоцитарной формулой), результаты исследования костного мозга (если выполнялось), данные молекулярно-генетического тестирования (если проводилось), текущую дозу Г-КСФ и ответ на терапию, выписку гематолога.
Ответ координатора в течение 24 часов (в рабочие дни). Консультация на русском языке.
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Врождённая нейтропения — группа генетически гетерогенных заболеваний, требующих индивидуального подхода к диагностике, лечению и мониторингу. Решение о тактике терапии (Г-КСФ, ТКМ) принимается с учётом генотипа, ответа на лечение и риска злокачественной трансформации.
Пошаговое руководство
