Лечение талассемии в Израиле
Талассемия — группа наследственных гемоглобинопатий, вызванных мутациями в генах, кодирующих цепи глобина. Дисбаланс между альфа- и бета-цепями приводит к неэффективному эритропоэзу, хронической гемолитической анемии и перегрузке железом. Наследование аутосомно-рецессивное.
Талассемия
Талассемия широко распространена в регионе Средиземноморья, на Ближнем Востоке, в Южной и Юго-Восточной Азии, Африке. Носительство бета-талассемии встречается у 1,5–5% населения в эндемичных регионах.
Типы талассемии
| Тип | Генетика | Клиника |
| Бета-талассемия major (большая) | Гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации гена HBB (β0/β0, β0/β+, тяжёлые β+/β+) | Тяжёлая трансфузионно-зависимая анемия (TDT) с первого года жизни. Без лечения — задержка развития, деформации костей, гепатоспленомегалия, сердечная недостаточность |
| Бета-талассемия intermedia (промежуточная) | Мягкие β+/β+ или другие комбинации, модифицирующие факторы (повышенный HbF, ко-наследование α-талассемии) | Умеренная анемия; трансфузии нужны эпизодически или нерегулярно (NTDT). Осложнения: тромбозы, лёгочная гипертензия, внемедуллярный гемопоэз, перегрузка железом даже без трансфузий |
| Бета-талассемия minor (малая) / носительство | Гетерозиготная мутация HBB | Лёгкая микроцитарная анемия; обычно бессимптомна. Клинически значима для генетического консультирования |
| Альфа-талассемия | Делеции/мутации генов HBA1/HBA2 (хромосома 16). Тяжесть зависит от количества поражённых аллелей (1–4) | От бессимптомного носительства (1–2 делеции) до болезни HbH (3 делеции: хроническая анемия) и водянки плода Bart’s (4 делеции: несовместима с жизнью без внутриутробных трансфузий) |
| HbE/бета-талассемия | Компаунд HbE + β-талассемия | Частая в Юго-Восточной Азии; тяжесть вариабельна — от intermedia до TDT |
Диагностика
| Общий анализ крови | Микроцитарная гипохромная анемия (↓MCV, ↓MCH), ретикулоцитоз, мишеневидные эритроциты. Степень анемии зависит от формы: Hb нередко ниже 7 г/дл при major, примерно 7–10 г/дл при intermedia |
| Электрофорез / ВЭЖХ гемоглобина | Количественное определение HbA, HbA2, HbF. Повышение HbA2 (>3.5%) — маркер носительства бета-талассемии. Повышение HbF — при major и intermedia. Наличие HbH — при альфа-талассемии |
| Молекулярно-генетическое исследование | Секвенирование HBB (бета-талассемия), анализ делеций HBA1/HBA2 (альфа-талассемия). Определение конкретной мутации критически важно для прогноза, генетического консультирования и решения о курабельном лечении |
| Оценка перегрузки железом | Ферритин сыворотки (скрининг), МРТ T2* печени и сердца (золотой стандарт количественной оценки). Железо в печени (LIC) и сердечная T2* определяют тактику хелаторной терапии |
| Пренатальная и семейная диагностика | Скрининг носительства в парах из эндемичных регионов. При подтверждённом носительстве у обоих партнёров: пренатальная диагностика (биопсия хориона / амниоцентез) или преимплантационное генетическое тестирование (ПГТ-М) |
В Хадассе генетическая диагностика проводится совместно с отделением генетики (проф. Тамар Харель): таргетное секвенирование, панели гемоглобинопатий, WES. Каскадное обследование семей.
Лечение
Трансфузионная терапия
Основа лечения трансфузионно-зависимой бета-талассемии (TDT). Целевой уровень Hb перед трансфузией — обычно 9–10,5 г/дл (индивидуально). Регулярные трансфузии подавляют неэффективный эритропоэз, предотвращают деформации костей и органную дисфункцию. Используются лейкоредуцированные, по возможности фенотипически подобранные эритроциты.
Хелаторная терапия
Обязательный компонент при хронических трансфузиях для предотвращения перегрузки железом (кардиомиопатия, фиброз печени, эндокринопатии). Мониторинг: ферритин сыворотки, МРТ T2* печени и сердца.
| Препарат | Путь | Особенности |
| Деферазирокс (Эксиджад, Джадену) | Перорально, ежедневно | Наиболее часто используемый. Мониторинг функции почек и печени |
| Дефероксамин (Десферал) | Подкожная/в/в инфузия, 8–12 часов | Препарат с наибольшим опытом применения. Эффективен при тяжёлой перегрузке сердца |
| Деферипрон (Ферипрокс) | Перорально, 3 раза в день | Особенно эффективен для кардиопротекции. Риск агранулоцитоза (регулярный мониторинг ОАК) |
При тяжёлой перегрузке возможна комбинированная хелаторная терапия (двумя препаратами) под строгим контролем.
Луспатерцепт (Reblozyl)
Агент созревания эритроидных клеток (ловушка для лигандов TGF-β). Одобрен FDA для взрослых пациентов с бета-талассемией, требующих регулярных трансфузий. Подкожные инъекции каждые 3 недели. Позволяет снизить трансфузионную нагрузку; у части пациентов — достичь периодов без трансфузий. Не является курабельным методом, но значительно улучшает качество жизни и снижает перегрузку железом.
Гидроксикарбамид (гидроксимочевина)
Индуктор фетального гемоглобина (HbF). Может быть полезен у части пациентов с intermedia и при некоторых вариантах TDT (особенно при мутациях, ассоциированных с более высоким потенциалом HbF). Эффективность при бета-талассемии более вариабельна, чем при серповидноклеточной болезни.
Курабельные методы
|
Два подхода, потенциально излечивающих бета-талассемию
1. Аллогенная ТГСК — стандарт курабельного лечения с многолетним опытом, особенно у детей. |
Аллогенная ТГСК
Стандарт курабельного лечения тяжёлой бета-талассемии, особенно у детей до развития значимой перегрузки железом и органных осложнений. ТГСК от HLA-совместимого сиблинга даёт наилучшие результаты; по данным крупных регистров (EBMT, CIBMTR), показатели выживаемости и устойчивого приживления очень высоки у молодых пациентов без тяжёлых осложнений (класс 1 по Pesaro).
При отсутствии совместимого сиблинга: неродственные доноры из международных регистров, гаплоидентичная трансплантация с посттрансплантационным циклофосфамидом (PT-Cy). Опыт гаплоидентичной ТГСК при гемоглобинопатиях в последние годы значительно расширился, в том числе в Хадассе.
Риски ТГСК: РТПХ, инфекции, токсичность кондиционирования, отторжение/несостоятельность трансплантата. Решение о ТГСК принимается с учётом баланса рисков трансплантации и кумулятивных рисков пожизненных трансфузий и перегрузки железом.
Генная терапия
|
ДВЕ FDA-ОДОБРЕННЫЕ ГЕННЫЕ ТЕРАПИИ ДЛЯ БЕТА-ТАЛАССЕМИИ Zynteglo (бетибеглоген аутотемцел) — bluebird bio. FDA: август 2022; EMA: условная регистрация в 2019, регистрация в ЕС отозвана в 2022 по инициативе производителя. Аутологичные CD34+ клетки пациента трансдуцируются ex vivo лентивирусным вектором BB305, несущим модифицированный ген бета-глобина (βA-T87Q). После миелоаблативного кондиционирования (бусульфан) клетки вводятся однократной инфузией. Модифицированные эритроциты продуцируют функциональный HbAT87Q, корригирующий альфа/бета-дисбаланс. Показания: взрослые и дети с TDT, нуждающиеся в регулярных трансфузиях. Результаты: у большинства пациентов достигается трансфузионная независимость; уровни Hb обычно около 11–12 г/дл. Ограничения: риск гематологических злокачественных новообразований (мониторинг минимум 15 лет); у части пациентов трансфузионная независимость не достигнута; часть пациентов может сохранять потребность в хелаторной терапии. Casgevy (эксагамглоген аутотемцел) — Vertex / CRISPR Therapeutics. FDA: январь 2024 (TDT); также одобрен MHRA (Великобритания, ноябрь 2023) и EMA (9 февраля 2024, условная маркетинговая авторизация). Первая CRISPR/Cas9-терапия, одобренная для бета-талассемии. Аутологичные CD34+ клетки редактируются методом CRISPR/Cas9: инактивация эритроидного энхансера гена BCL11A, что приводит к реактивации фетального гемоглобина (HbF). Показания: пациенты ≥12 лет с TDT. Результаты: в клиническом исследовании подавляющее большинство пациентов достигли трансфузионной независимости в течение 12 месяцев наблюдения. Обе терапии требуют миелоаблативного кондиционирования, проводятся в сертифицированных центрах, производство индивидуального препарата занимает несколько месяцев. Долгосрочные данные продолжают накапливаться. |
Генные терапии (Zynteglo, Casgevy) в настоящее время проводятся в ограниченном числе сертифицированных центров; доступность и перечень центров могут изменяться. При обращении в Хадассу команда может оценить, является ли пациент кандидатом на генную терапию, и при необходимости содействовать в маршрутизации.
Осложнения и мониторинг
Пациенты с тяжёлой бета-талассемией нуждаются в регулярном мониторинге органных осложнений перегрузки железом и хронической анемии: кардиомиопатия и аритмии (МРТ T2* сердца, эхоКГ), фиброз и цирроз печени (МРТ T2* печени, эластография), эндокринопатии (гипогонадизм, гипотиреоз, диабет, остеопороз), тромбозы (особенно при intermedia и после спленэктомии), инфекции (при спленэктомии — вакцинация и антибиотикопрофилактика).
|
Возможности Хадассы при талассемии Генетическая верификация: секвенирование HBB, анализ делеций HBA1/HBA2, панели гемоглобинопатий, WES-трио (отделение генетики, проф. Тамар Харель). Электрофорез и ВЭЖХ гемоглобина. МРТ T2* печени и сердца для оценки перегрузки железом. Эндокринологический мониторинг осложнений. Отделение гематологии (проф. Моше Гат, проф. Дина Бен-Иехуда): ведение хронических трансфузионных программ, хелаторная терапия, луспатерцепт. Отделение ТКМ (проф. Полина Степенски): ТГСК при гемоглобинопатиях, в том числе от совместимых, неродственных и гаплоидентичных доноров; опыт PT-Cy. Педиатрический центр ТКМ (проф. Ирина Зайдман, д-р Эхуд Эвен-Ор). Генетическое консультирование семей: скрининг носительства, пренатальная диагностика (биопсия хориона / амниоцентез), ПГТ-М. Актуальную информацию о доступности генной терапии в Хадассе уточняйте при обращении. |
Ведущие специалисты
| Проф. Полина Степенски | Заведующая отделением ТКМ и онкоиммунотерапии. Мировой эксперт по ТГСК при немалигнантных заболеваниях, включая гемоглобинопатии. |
| Проф. Ирина Зайдман | Руководитель педиатрического центра ТКМ. Специализация: ТГСК при гемоглобинопатиях и метаболических заболеваниях. |
| Д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор | Старший врач педиатрического центра ТКМ. Специализация: ТГСК при немалигнантных заболеваниях. |
| Проф. Моше Гат | Заведующий отделением гематологии. Ведение пациентов с хроническими гемоглобинопатиями. |
| Проф. Дина Бен-Иехуда | Декан медицинского факультета, гематолог. Многолетний опыт ведения пациентов с анемиями. |
|
Консультация по талассемии Для предварительной оценки пришлите: общий анализ крови (Hb, MCV, MCH, ретикулоциты), электрофорез / ВЭЖХ гемоглобина (HbA, HbA2, HbF), генетическое исследование HBB и/или HBA (если выполнялось), ферритин, МРТ T2* печени и сердца (если доступны), трансфузионный анамнез (частота, объём за последние 12 месяцев), текущая хелаторная терапия (препарат, доза), данные о HLA-типировании пациента и потенциальных доноров (если доступны), возраст пациента. Предварительная оценка — в течение одного-двух рабочих дней. WhatsApp |
Информация на странице носит ознакомительный характер и не является медицинской консультацией. Тактика лечения (трансфузионная программа, хелация, ТГСК, генная терапия) определяется индивидуально мультидисциплинарной командой на основании генотипа, тяжести, возраста, степени перегрузки железом, наличия доноров и доступности терапий. Доступность генных терапий (Zynteglo, Casgevy) ограничена сертифицированными центрами и может изменяться.
Пошаговое руководство
