Синдром Швахмана-Даймонда
Синдром Швахмана–Даймонда (Shwachman-Diamond Syndrome, SDS) — редкое наследственное мультисистемное заболевание из группы рибосомопатий, характеризующееся экзокринной панкреатической недостаточностью, нарушением костномозгового кроветворения (чаще всего нейтропенией), низкорослостью и скелетными аномалиями. Частота, по разным оценкам, составляет порядка 1:75 000–1:170 000 новорождённых. Заболевание ассоциировано с повышенным риском развития миелодиспластического синдрома (МДС) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ).
В основе SDS лежит нарушение биогенеза рибосом. Приблизительно в 90% случаев заболевание обусловлено биаллельными мутациями в гене SBDS (наследование аутосомно-рецессивное). Белок SBDS совместно с ГТФазой EFL1 катализирует высвобождение фактора eIF6 с 60S рибосомальной субъединицы, что необходимо для формирования функционально активной 80S рибосомы. В последние годы описаны дополнительные генетические формы SDS-подобных состояний: мутации в генах DNAJC21, EFL1 (аутосомно-рецессивно) и SRP54 (аутосомно-доминантно). Все четыре гена участвуют в рибосомальном биогенезе или ранних этапах трансляции белков.
Клинические проявления
- Экзокринная панкреатическая недостаточность — проявляется в раннем детстве стеатореей, нарушением всасывания жиров и жирорастворимых витаминов, задержкой роста. Функция эндокринной части поджелудочной железы обычно сохранена. У значительной части пациентов панкреатическая функция частично улучшается с возрастом.
- Гематологические нарушения — наиболее частый признак — нейтропения (постоянная или интермиттирующая). Также могут наблюдаться анемия, тромбоцитопения, панцитопения. Костный мозг часто гипоклеточный.
- Низкорослость — пропорциональное отставание в росте, начинающееся в раннем детстве.
- Скелетные аномалии — метафизарная дисхондроплазия (особенно рёберно-хрящевых сочленений и проксимальных метафизов бедренных костей), дисплазия тазобедренных суставов, деформации грудной клетки, остеопения.
- Другие проявления — транзиторное повышение печёночных ферментов (особенно в раннем детстве), нарушения иммунитета, предрасположенность к инфекциям, задержка полового развития, нейрокогнитивные особенности (трудности обучения, дефицит внимания), кожные проявления (экзема).
Диагностика
- Клиническая картина: сочетание панкреатической недостаточности и гематологических нарушений (особенно нейтропении) у ребёнка — основание для подозрения на SDS.
- Оценка экзокринной панкреатической функции: фекальная эластаза-1, сывороточный трипсиноген (снижен), изоамилаза (сниженная панкреатическая фракция). УЗИ/МРТ поджелудочной железы (жировая инфильтрация).
- Общий анализ крови в динамике с лейкоцитарной формулой.
- Исследование костного мозга (трепанобиопсия): могут выявляться гипоклеточность костного мозга и/или нарушения созревания миелоидного ростка.
- Рентгенография скелета (метафизарные аномалии).
- Молекулярно-генетическое тестирование: панель генов SDS (SBDS, DNAJC21, EFL1, SRP54); при отрицательном результате — полное экзомное секвенирование.
- Дифференциальная диагностика: муковисцидоз (потовая проба, генетика CFTR), синдром Пирсона, другие врождённые синдромы костномозговой недостаточности.
Лечение
Коррекция панкреатической недостаточности
Заместительная терапия панкреатическими ферментами. Дополнительный приём жирорастворимых витаминов (A, D, E, K). У части пациентов панкреатическая функция с возрастом частично восстанавливается, что может позволить снизить дозу ферментов или прекратить их приём (под контролем гастроэнтеролога).
Гематологическое лечение
Г-КСФ (филграстим) — при тяжёлой нейтропении и рецидивирующих инфекциях, а также при подготовке к хирургическим вмешательствам. Трансфузии эритроцитов и тромбоцитов — по индивидуальным показаниям. Профилактика и лечение инфекций. Дозы и длительность терапии Г-КСФ определяются индивидуально; сама необходимость Г-КСФ не является показанием к ТКМ без учёта общей картины костномозговой недостаточности и клональной эволюции.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Рассматривается при тяжёлой костномозговой недостаточности или трансформации в МДС/ОМЛ. Согласно рекомендациям EBMT (Европейское общество трансплантации крови и костного мозга), показания к ТКМ при SDS включают: тяжёлую цитопению, не контролируемую Г-КСФ; прогрессирующую костномозговую недостаточность; МДС или ОМЛ. Прогноз при МДС/ОМЛ в контексте SDS в целом хуже, чем при de novo МДС/ОМЛ, из-за высокой частоты мутаций TP53, сложного кариотипа и повышенной чувствительности к токсичности терапии. Это подчёркивает важность раннего выявления трансформации и своевременного решения вопроса о ТКМ.
Другие направления лечения
Нутритивная поддержка и контроль роста. Ортопедическая коррекция скелетных аномалий. Нейропсихологическая поддержка при нарушениях обучения.
Клональный гемопоэз и мониторинг злокачественной трансформации
Риск развития МДС/ОМЛ при SDS оценивается в 10–30% на протяжении жизни. Важная особенность SDS — высокая частота соматического клонального гемопоэза, который выявляется уже в детском возрасте у значительной части пациентов. Исследования показали, что соматические мутации при SDS подразделяются на два биологически различных пути:
Компенсаторные мутации (чаще всего в гене EIF6) — функционально корректируют дефект рибосомального биогенеза, улучшают трансляцию и не ассоциированы с лейкемической прогрессией.
Прелейкемические мутации (прежде всего TP53) — снижают активацию контрольных точек клеточного цикла. Развитие лейкоза ассоциировано с приобретением биаллельной инактивации TP53 (два мутантных аллеля или мутация + потеря гетерозиготности).
Это разграничение имеет клиническое значение: обнаружение моноаллельной мутации TP53 требует пристального наблюдения, но само по себе не означает неминуемую трансформацию. Мониторинг включает: регулярные клинические анализы крови, периодическое исследование костного мозга (трепанобиопсия, цитогенетика, молекулярный скрининг) по протоколам центра.
Перспективные направления
Аталурен — препарат, индуцирующий считывание через преждевременные стоп-кодоны (translational read-through). В опубликованной серии наблюдений (compassionate use) у пациентов с нонсенс-мутациями SBDS аталурен ассоциировался с улучшением синтеза белка SBDS, показателей крови и панкреатической функции. Клинические исследования продолжаются; стандартом лечения аталурен при SDS пока не является.
Прогноз
Прогноз при SDS зависит от тяжести гематологических проявлений и развития злокачественной трансформации. При адекватной заместительной терапии, контроле инфекций и своевременном выявлении МДС/ОМЛ многие пациенты доживают до взрослого возраста. Пожизненное мультидисциплинарное наблюдение (гематолог, гастроэнтеролог, эндокринолог, ортопед, генетик) необходимо всем пациентам.
Лечение SDS в «Хадассе»
Синдром Швахмана–Даймонда — одно из направлений специализации отделения ТКМ и иммунотерапии рака, имеющего многолетний опыт лечения врождённых синдромов костномозговой недостаточности. Примечательно, что одна из ключевых генетических форм SDS — мутации EFL1 — была впервые описана при участии специалистов «Хадассы».
- Трансплантация костного мозга. Заведующая отделением — проф. Полина Степенски, специалист с большим опытом ТКМ при врождённых синдромах костномозговой недостаточности. За более чем 40 лет в отделении выполнено свыше 5 000 трансплантаций. Отделение аккредитовано JACIE.
- Педиатрическая ТКМ. Руководитель педиатрического центра — проф. Ирина Зайдман. Старший врач — д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор.
- Гастроэнтерология. Отделение гастроэнтерологии обеспечивает диагностику и ведение панкреатической недостаточности, контроль нутритивного статуса.
- Генетическая диагностика. Лаборатории генетики (заведующая — проф. Тамар Харель) выполняют панельное секвенирование генов SDS и, при необходимости, экзомное секвенирование, включая trio-анализ.
Врачи клиники
Полина Степенски — трансплантолог, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии рака. Врождённые синдромы костномозговой недостаточности.
Ирина Зайдман — трансплантолог, руководитель педиатрического центра ТКМ.
Эхуд (Уди) Эвен-Ор — трансплантолог, старший врач педиатрического центра ТКМ.
Тамар Харель — генетик. Молекулярная диагностика врождённых заболеваний кроветворения.
Консультация по лечению синдрома Швахмана–Даймонда
Для получения экспертного мнения отправьте: общий анализ крови в динамике, результаты исследования костного мозга (если выполнялось), данные панкреатической функции (фекальная эластаза, трипсиноген), молекулярно-генетическое тестирование (если проводилось), выписку гематолога/гастроэнтеролога.
Ответ координатора в течение 24 часов (в рабочие дни).
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Синдром Швахмана–Даймонда — редкое мультисистемное заболевание, требующее индивидуального подхода. Решение о тактике лечения (заместительная терапия, Г-КСФ, ТКМ) принимается мультидисциплинарным консилиумом с учётом генотипа, тяжести проявлений и данных мониторинга костного мозга.
Пошаговое руководство
