Синдром Моркио (СМ), также известный как мукополисахаридоз типа IV (МПС IV), представляет собой группу редких наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением обмена гликозаминогликанов (ГАГ) в организме. Накопление ГАГ в тканях приводит к прогрессирующему повреждению костей, суставов, сердца, легких и нервной системы. Без своевременной диагностики и лечения синдром Моркио значительно снижает качество и продолжительность жизни пациентов.
Синдром Моркио вызывается мутациями в генах GALNS (МПС IVA) или GLB1 (МПС IVB), которые кодируют ферменты, участвующие в расщеплении ГАГ - кератансульфата и хондроитин-6-сульфата. При дефиците этих ферментов ГАГ накапливаются в лизосомах клеток, приводя к нарушению функции различных органов и тканей.
Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для его развития ребенок должен получить по одному мутантному гену от каждого родителя. При наличии мутации только у одного из родителей ребенок становится бессимптомным носителем.
Согласно последним данным, в гене GALNS выявлено 354 мутации, большинство из которых (74,53%) являются миссенс-мутациями. Наиболее частые мутации - c.1156C>T, c.901G>T, c.337A>T, c.1019G>A и другие. Большинство мутаций (>70%) приводят к нарушению фолдинга фермента GALNS из-за изменений в гидрофобном ядре белка, однако четкой корреляции между генотипом и фенотипом не выявлено.
Синдром Моркио - редкое заболевание с оценочной частотой от 1 на 75 000 до 1 на 200 000 живых новорожденных. Наиболее распространенной формой является МПС IVA, на долю которой приходится около 95% случаев. Заболевание встречается во всех этнических группах, но некоторые популяции имеют более высокую частоту специфических мутаций из-за эффекта основателя.
Симптомы синдрома Моркио обычно проявляются в возрасте 1-3 лет, но могут быть незаметны при рождении. Клинические проявления варьируют по тяжести и прогрессированию и включают:
В отличие от некоторых других типов мукополисахаридозов, у пациентов с синдромом Моркио интеллект обычно сохранен. Продолжительность жизни варьирует, но часто ограничена 20-30 годами из-за дыхательных и сердечных осложнений.
Диагноз синдрома Моркио основывается на характерных клинических проявлениях в сочетании со следующими исследованиями:
Ведение пациентов с синдромом Моркио требует мультидисциплинарного подхода и координации между различными специалистами. Основные направления терапии включают:
Недавно был разработан перспективный метод субстратредуцирующей энзимной терапии (substrate degradation enzyme therapy, SDET) с использованием термостабильной кератаназы, выделенной из Bacillus circulans KsT202. В экспериментах на культуре хондроцитов пациентов с СМ кератаназа специфически расщепляла накопленный кератансульфат без влияния на другие гликозаминогликаны.
Новые подходы к генной терапии СМ включают использование аденоассоциированных вирусных векторов (AAV) для доставки функциональной копии гена GALNS в клетки-мишени. Эксперименты на культурах фибробластов и хондроцитов мышей и человека с СМ продемонстрировали эффективность этого метода в повышении активности GALNS и снижении накопления гликозаминогликанов. Недавние исследования показали перспективность редактирования генома с помощью CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций при СМ в культуре фибробластов пациентов.
В настоящее время исследуются новые методы лечения синдрома Моркио, такие как генная терапия и терапия тканеинженерными конструкциями для коррекции костных деформаций.
Прогноз при синдроме Моркио зависит от тяжести мутаций, своевременности диагностики и доступности специфического лечения. Большинство нелеченых пациентов не доживает до 30 лет из-за дыхательной недостаточности, сердечных осложнений и компрессии спинного мозга. Раннее начало ФЗТ и мультидисциплинарное ведение позволяют улучшить выживаемость, сохранить двигательные функции и повысить качество жизни пациентов.
При наличии в семье ребенка с синдромом Моркио оба родителя с высокой вероятностью являются носителями мутантного гена. В этом случае риск рождения последующих детей с тем же заболеванием составляет 25% для каждой беременности. Всем родственникам первой линии родства рекомендуется пройти молекулярно-генетическое тестирование. Супружеским парам, где оба партнера являются носителями, следует предлагать преимплантационную или пренатальную ДНК-диагностику.
Проведенный анализ текущих моделей СМ in vitro (фибробласты и хондроциты) и in vivo (мыши и крысы) выявил ряд ограничений:
Перспективными направлениями для улучшения экспериментальных моделей СМ являются:
Заключение
Синдром Моркио - тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, значительно ухудшающее качество и продолжительность жизни пациентов. Ранняя диагностика и своевременное начало патогенетической и симптоматической терапии имеют решающее значение для замедления прогрессирования болезни и профилактики необратимых осложнений. Ведение пациентов требует скоординированных усилий многопрофильной команды специалистов и постоянной поддержки семей, столкнувшихся с этим редким генетическим заболеванием.
Ежегодно тысячи пациентов из разных стран мира приезжают на лечение в Израиль, в университетскую клинику «Хадасса», в связи с самым различными случаями.
Посмотреть руководоствоНапишите нам по любому вопросу. Мы свяжемся с вами в течение ближайшего рабочего дня.
Позвоните нам по одному из номеров
Россия +9722 560-9534 Украина +9722 560-9534 Израиль +9722 560-9534 Эл. почта info@hds.org.ilВаша заявка принята
После получения заявки мы свяжемся с вами в течение рабочего дня.