Синдром Моркио

Причины и генетика

Синдром Моркио вызывается мутациями в генах GALNS (МПС IVA) или GLB1 (МПС IVB), которые кодируют ферменты, участвующие в расщеплении ГАГ - кератансульфата и хондроитин-6-сульфата. При дефиците этих ферментов ГАГ накапливаются в лизосомах клеток, приводя к нарушению функции различных органов и тканей.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для его развития ребенок должен получить по одному мутантному гену от каждого родителя. При наличии мутации только у одного из родителей ребенок становится бессимптомным носителем.

Согласно последним данным, в гене GALNS выявлено 354 мутации, большинство из которых (74,53%) являются миссенс-мутациями. Наиболее частые мутации - c.1156C>T, c.901G>T, c.337A>T, c.1019G>A и другие. Большинство мутаций (>70%) приводят к нарушению фолдинга фермента GALNS из-за изменений в гидрофобном ядре белка, однако четкой корреляции между генотипом и фенотипом не выявлено.

Эпидемиология

Синдром Моркио - редкое заболевание с оценочной частотой от 1 на 75 000 до 1 на 200 000 живых новорожденных. Наиболее распространенной формой является МПС IVA, на долю которой приходится около 95% случаев. Заболевание встречается во всех этнических группах, но некоторые популяции имеют более высокую частоту специфических мутаций из-за эффекта основателя.

Клиническая картина

Симптомы синдрома Моркио обычно проявляются в возрасте 1-3 лет, но могут быть незаметны при рождении. Клинические проявления варьируют по тяжести и прогрессированию и включают:

• Задержку роста и низкий рост
• Грубые черты лица (гипертелоризм, запавшая переносица, густые брови, увеличенный язык)
• Скелетные деформации (килевидная грудь, кифосколиоз, вальгусная деформация коленей, плоские стопы)
• Гипермобильность суставов, частые вывихи и подвывихи
• Помутнение роговицы
• Потерю слуха (кондуктивную и нейросенсорную)
• Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха
• Обструктивное апноэ сна из-за сужения дыхательных путей
• Сердечные нарушения (клапанные пороки, кардиомиопатия)
• Компрессию спинного мозга вследствие нестабильности в шейном отделе позвоночника
• Гепатоспленомегалию

В отличие от некоторых других типов мукополисахаридозов, у пациентов с синдромом Моркио интеллект обычно сохранен. Продолжительность жизни варьирует, но часто ограничена 20-30 годами из-за дыхательных и сердечных осложнений.

Диагностика

Диагноз синдрома Моркио основывается на характерных клинических проявлениях в сочетании со следующими исследованиями:

• Повышение экскреции кератансульфата в моче
• Снижение активности ферментов GALNS или GLB1 в культуре фибробластов кожи или в высушенных пятнах крови
• Молекулярно-генетическое тестирование для выявления мутаций в генах GALNS или GLB1
• Рентгенография скелета (дисплазия и множественный дизостоз)
• МРТ шейного отдела позвоночника для оценки стеноза и нестабильности
• Исследование функции внешнего дыхания, полисомнография
• ЭхоКГ, ЭКГ для выявления кардиологических нарушений
• Осмотр офтальмолога и оториноларинголога

Лечение

Ведение пациентов с синдромом Моркио требует мультидисциплинарного подхода и координации между различными специалистами. Основные направления терапии включают:

• Ферментную заместительную терапию (ФЗТ) рекомбинантным человеческим ферментом GALNS (элосульфаза альфа) для МПС IVA. ФЗТ замедляет прогрессирование заболевания, улучшает функцию легких и двигательную активность.

Недавно был разработан перспективный метод субстратредуцирующей энзимной терапии (substrate degradation enzyme therapy, SDET) с использованием термостабильной кератаназы, выделенной из Bacillus circulans KsT202. В экспериментах на культуре хондроцитов пациентов с СМ кератаназа специфически расщепляла накопленный кератансульфат без влияния на другие гликозаминогликаны.

Новые подходы к генной терапии СМ включают использование аденоассоциированных вирусных векторов (AAV) для доставки функциональной копии гена GALNS в клетки-мишени. Эксперименты на культурах фибробластов и хондроцитов мышей и человека с СМ продемонстрировали эффективность этого метода в повышении активности GALNS и снижении накопления гликозаминогликанов. Недавние исследования показали перспективность редактирования генома с помощью CRISPR/Cas9 для коррекции мутаций при СМ в культуре фибробластов пациентов.

• Хирургическую коррекцию скелетных деформаций и нестабильности шейного отдела позвоночника.
• Реконструктивные операции на верхних дыхательных путях (тонзиллэктомия, аденоидэктомия) и трахеостомию при необходимости.
• Неинвазивную вентиляцию легких и СИПАП-терапию при обструктивном апноэ сна.
• Слухопротезирование и лечение частых отитов.
• Физиотерапию и реабилитацию для поддержания двигательных функций и профилактики контрактур.
• Кардиологическое наблюдение и лечение сердечной недостаточности.
• Симптоматическую терапию (обезболивание, муколитики, бронходилататоры).

В настоящее время исследуются новые методы лечения синдрома Моркио, такие как генная терапия и терапия тканеинженерными конструкциями для коррекции костных деформаций.

Прогноз

Прогноз при синдроме Моркио зависит от тяжести мутаций, своевременности диагностики и доступности специфического лечения. Большинство нелеченых пациентов не доживает до 30 лет из-за дыхательной недостаточности, сердечных осложнений и компрессии спинного мозга. Раннее начало ФЗТ и мультидисциплинарное ведение позволяют улучшить выживаемость, сохранить двигательные функции и повысить качество жизни пациентов.

Медико-генетическое консультирование

При наличии в семье ребенка с синдромом Моркио оба родителя с высокой вероятностью являются носителями мутантного гена. В этом случае риск рождения последующих детей с тем же заболеванием составляет 25% для каждой беременности. Всем родственникам первой линии родства рекомендуется пройти молекулярно-генетическое тестирование. Супружеским парам, где оба партнера являются носителями, следует предлагать преимплантационную или пренатальную ДНК-диагностику.

Экспериментальные модели

Проведенный анализ текущих моделей СМ in vitro (фибробласты и хондроциты) и in vivo (мыши и крысы) выявил ряд ограничений:

• В экспериментах in vitro преимущественно используются фибробласты кожи, а не хондроциты, которые первично поражаются при СМ. Функции хондроцитов, такие как участие в эндохондральном окостенении, не могут быть оценены на фибробластах.
• Существующие модели СМ у мышей не воспроизводят типичные скелетные проявления заболевания, что затрудняет оценку новых методов лечения. Недавно разработанная модель СМ у крыс с введенной частой миссенс-мутацией R386C лучше отражает фенотип болезни, однако для доклинических испытаний необходимы модели на более крупных животных.

Перспективными направлениями для улучшения экспериментальных моделей СМ являются:

• Углубленная характеристика хондроцитов пациентов, включая профиль ионных каналов, электрофизиологические свойства и особенности метаболизма
• Использование трехмерных культур хондроцитов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, мезенхимальных стволовых клеток или хирургического материала, для воссоздания микроокружения, близкого к нативному хрящу
• Разработка моделей "орган-на-чипе" (organ-on-a-chip), позволяющих изучать реакцию хондроцитов на механическую стимуляцию
• Создание моделей СМ на крупных животных, таких как свиньи или приматы, более близких по анатомии и физиологии к человеку

Заключение

Синдром Моркио - тяжелое прогрессирующее наследственное заболевание, значительно ухудшающее качество и продолжительность жизни пациентов. Ранняя диагностика и своевременное начало патогенетической и симптоматической терапии имеют решающее значение для замедления прогрессирования болезни и профилактики необратимых осложнений. Ведение пациентов требует скоординированных усилий многопрофильной команды специалистов и постоянной поддержки семей, столкнувшихся с этим редким генетическим заболеванием.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.