Клинические проявления ГКЛ очень различаются: у одного пациента это единственный очаг в кости, который излечивается малым вмешательством, у другого — поражение многих органов, требующее длительной химиотерапии. Поэтому после подтверждения диагноза ключевое значение имеет оценка распространённости заболевания: от неё зависит выбор между наблюдением, локальным и системным лечением.
Содержание
Природа болезни · Формы и проявления · Диагностика · Лечение · Хадасса
Природа болезни
Что происходит
В основе ГКЛ лежит клон миелоидных клеток с активированным сигнальным путём MAPK. При распространённых формах мутантные клетки могут происходить из ранних гемопоэтических предшественников; при локализованных формах предполагается возникновение мутации на более позднем этапе дифференцировки. Клетки ГКЛ экспрессируют CD1a и CD207 и вместе с окружающими воспалительными клетками формируют повреждающие ткани очаги. Чаще всего активация пути вызвана мутацией BRAF V600E, реже — MAP2K1 и другими изменениями; эти же мутации служат мишенями таргетной терапии
Кто болеет
Заболевание возможно в любом возрасте, но чаще всего диагностируется у детей первых лет жизни; у взрослых встречается реже. Особняком стоит лёгочная форма взрослых: она почти исключительно связана с курением, и в её лечении отказ от курения играет главную роль
Формы и проявления
Моносистемная форма
Поражена одна система органов — чаще всего кость (один или несколько очагов): боль, припухлость, иногда патологический перелом. Второй частый вариант — кожа: у младенцев сыпь при ГКЛ регулярно принимают за себорейный или атопический дерматит, и упорная «себорея», не отвечающая на обычное лечение, — классический повод вспомнить об этом диагнозе. Прогноз при моносистемной форме благоприятный, часть очагов способна регрессировать самостоятельно
Мультисистемная форма
Поражены две и более систем; ключевое для прогноза — вовлечены ли органы риска: печень, селезёнка и кроветворная система. Такая форма чаще встречается у детей до двух лет и проявляется сочетанием лихорадки, сыпи, увеличения печени и селезёнки, цитопений. Современная классификация строится именно на распространённости и органах риска; исторические названия «болезнь Хэнда–Шюллера–Кристиана» и «болезнь Леттерера–Сиве» в клинической практике больше не используются
Особые локализации
Поражение гипофизарной области ведёт к несахарному диабету — постоянной жажде и обильному мочеиспусканию; он может быть первым проявлением болезни и, раз возникнув, обычно остаётся навсегда. К поздним осложнениям относится нейродегенеративный синдром — медленно развивающиеся неврологические нарушения спустя годы после активной болезни; риск выше при мутации BRAF V600E, и именно поэтому наблюдение при ГКЛ рассчитано на многие годы
Диагностика
Биопсия
Диагноз устанавливается по биопсии очага: гистология с иммуногистохимическим окрашиванием на CD1a и CD207. Электронная микроскопия для поиска гранул Бирбека, упоминаемая в старых руководствах, сегодня не требуется — маркёр CD207 её полностью заменил. В современную диагностику входит определение BRAF V600E; если эта мутация не выявлена, особенно при неоднозначной диагностике или планировании таргетной терапии, может проводиться расширенное молекулярное исследование других изменений пути MAPK-ERK
Оценка распространённости
После подтверждения диагноза обследование отвечает на главный вопрос — какие системы вовлечены: визуализация всего тела (у взрослых международный консенсус отдаёт предпочтение ПЭТ-КТ, у детей объём определяется протоколом), анализы крови, оценка печени, при показаниях — исследование костного мозга и МРТ головного мозга с гипофизарной областью. От итога напрямую зависит выбор между локальным и системным лечением
Лечение
Локальные формы
Единичный костный очаг часто излечивается малым вмешательством — кюретажем во время диагностической биопсии, а часть очагов регрессирует под наблюдением без лечения. Радикальные резекции кости при ГКЛ не показаны: они добавляют увечья, не улучшая результата. При костных болях у взрослых применяются бисфосфонаты; лучевая терапия используется редко и в основном у взрослых в отдельных ситуациях
Лёгочная форма
Первая линия лечения изолированной лёгочной формы у взрослых — полный отказ от курения: у значительной части пациентов только эта мера стабилизирует или улучшает течение болезни. Системная терапия подключается при прогрессировании вопреки отказу от курения
Системная терапия
При мультисистемной болезни и множественных очагах у детей стандарт первой линии — годовой курс винбластина с преднизолоном; при недостаточном ответе применяются цитарабин и кладрибин. У взрослых, по международному консенсусу, предпочтительными системными препаратами считаются кладрибин или цитарабин. Трансплантация гемопоэтических клеток остаётся редким резервом для рефрактерных форм с поражением органов риска
Таргетная терапия
При мутации BRAF V600E применяются BRAF-ингибиторы (вемурафениб, дабрафениб), при других мутациях пути MAPK — MEK-ингибиторы; кобиметиниб одобрен FDA для взрослых с гистиоцитарными неоплазиями. Ответы развиваются быстро и достигаются у подавляющего большинства пациентов, включая рефрактерные формы, — но после отмены препарата болезнь часто возвращается, поэтому длительность терапии и комбинации с химиопрепаратами продолжают изучаться. Для тяжёлых рефрактерных форм таргетные препараты уже изменили прогноз
Прогноз и наблюдение
Локальные формы излечиваются в подавляющем большинстве случаев; при мультисистемной болезни результаты за последние десятилетия значительно улучшились, и главным фактором остаётся вовлечение органов риска и ответ на первые недели терапии. Реактивации возможны спустя годы, несахарный диабет требует постоянной заместительной терапии, а риск позднего нейродегенеративного синдрома — многолетнего неврологического наблюдения. Поэтому пациент с ГКЛ остаётся под наблюдением долго и после выздоровления
Лечение в «Хадассе»
Детей с гистиоцитозом из клеток Лангерганса в «Хадассе» ведут врачи отделения детской гемато-онкологии во главе с д-ром Галем Голдштейном. Диагностика выполняется в лабораториях больницы, включая иммуногистохимию CD1a/CD207 и молекулярную диагностику BRAF и других изменений MAPK-пути по клиническим показаниям. При гипофизарных и неврологических проявлениях к ведению подключаются детские эндокринологи и неврологи, при костных очагах — ортопеды; взрослых пациентов, включая лёгочную форму, ведут гематологи и пульмонологи больницы. Пересмотр диагностики и плана до начала терапии особенно оправдан при этой болезни из-за её редкости и разнообразия: и объём обследования, и сама необходимость системного лечения различаются от случая к случаю.
Консультация по вашему случаю
Что полезно прислать:
- гистологическое заключение биопсии с иммуногистохимией (CD1a, CD207)
- результат молекулярного тестирования BRAF V600E и других мутаций, если выполнялось
- описания выполненной визуализации: рентген, КТ, МРТ, ПЭТ-КТ — диски или файлы, не только заключения
- общий и биохимический анализы крови; заключение исследования костного мозга, если оно выполнялось
- при жажде и обильном мочеиспускании — заключение эндокринолога и МРТ гипофиза, если есть
- схемы и сроки уже проведённого лечения с ответом на него
По этим материалам врачи оценивают распространённость болезни, полноту обследования и целесообразную тактику — от наблюдения до системной или таргетной терапии. Координатор отвечает в течение одного рабочего дня. Общение возможно на русском языке.
Написать в WhatsApp Telegram info@hds.org.il
Страница носит справочный характер, помогает подготовить вопросы к лечащему врачу и не содержит указаний по лечению. Объём обследования и тактика лечения определяются лечащими врачами индивидуально; результаты различаются у разных пациентов.
