Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ, Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, HLH) — редкое жизнеугрожающее заболевание, характеризующееся неконтролируемой активацией иммунной системы с развитием тяжёлого системного воспаления (цитокинового шторма). Гиперактивированные Т-лимфоциты и макрофаги инфильтрируют органы и ткани, а процесс гемофагоцитоза (поглощение макрофагами клеток крови и их предшественников) приводит к глубокой цитопении. Без своевременного лечения заболевание быстро прогрессирует и может привести к полиорганной недостаточности.
- Первичный (семейный) ГЛГ — обусловлен наследственными дефектами генов, контролирующих цитотоксическую функцию NK-клеток и Т-лимфоцитов. Наследование аутосомно-рецессивное или Х-сцепленное. Основные гены: PRF1 (перфорин), UNC13D (Munc13-4), STX11, STXBP2 (Munc18-2). К первичному ГЛГ также относятся иммунодефицитные синдромы с предрасположенностью к ГЛГ: синдром Грисцелли (ген RAB27A), синдром Чедиака–Хигаси (LYST), Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (SH2D1A, XIAP). Манифестация чаще всего в первые 1,5 года жизни, но возможна и в более старшем возрасте.
- Вторичный (приобретённый) ГЛГ — развивается на фоне триггерных факторов у пациентов без установленного генетического дефекта. Наиболее частые триггеры: инфекции (особенно EBV, ЦМВ, грипп, COVID-19), злокачественные новообразования (лимфомы, лейкозы), аутоиммунные и аутовоспалительные заболевания (синдром активации макрофагов при системном ЮИА, СКВ), лекарственные препараты (в том числе ингибиторы контрольных точек иммунного ответа и клеточные терапии, включая CAR-T). Вторичный ГЛГ чаще манифестирует у детей старшего возраста и взрослых.
Клинические проявления
Упорная высокая лихорадка, не поддающаяся антибактериальной терапии. Гепатоспленомегалия (часто выраженная). Лимфаденопатия. Кожная сыпь. Желтуха, отёки, асцит. Неврологические проявления (раздражительность, судороги, нарушения сознания) — встречаются у значительной части пациентов и являются маркером тяжёлого течения. Симптомы со стороны ЖКТ (диарея, рвота). Проявления цитопении: анемия, кровоточивость (тромбоцитопения), восприимчивость к инфекциям (нейтропения).
Диагностические критерии (HLH-2004)
Диагноз ГЛГ устанавливается при наличии молекулярного подтверждения (мутация в одном из ассоциированных генов) или при выполнении не менее 5 из 8 клинико-лабораторных критериев:
1. Лихорадка ≥38,5°C.
2. Спленомегалия.
3. Цитопения (≥2 ростков): гемоглобин <90 г/л, тромбоциты <100×10⁹/л, нейтрофилы <1,0×10⁹/л.
4. Гипертриглицеридемия (≥3 ммоль/л) и/или гипофибриногенемия (≤1,5 г/л).
5. Гемофагоцитоз в костном мозге, селезёнке или лимфоузлах.
6. Снижение или отсутствие активности NK-клеток.
7. Ферритин ≥500 мкг/л (при ГЛГ нередко превышает 10 000).
8. Повышение растворимого рецептора IL-2 (sCD25/sIL-2R) ≥2400 Ед/мл.
Дополнительные обследования: развёрнутый биохимический анализ (ЛДГ, трансаминазы, билирубин, коагулограмма), молекулярно-генетическое исследование (панель генов ГЛГ, полное экзомное секвенирование), анализ экспрессии перфорина и дегрануляции NK-клеток, вирусологический скрининг (EBV, ЦМВ, ВИЧ, парвовирус), биопсия костного мозга (гемофагоцитоз; важно: его отсутствие не исключает диагноз ГЛГ). Быстрая диагностика критична — лечение следует начинать при клинически обоснованном подозрении, не дожидаясь выполнения всех критериев.
Лечение
Первая линия: протокол HLH-94/HLH-2004
Иммунохимиотерапия: дексаметазон + этопозид + циклоспорин А. Цель — подавление цитокинового шторма и контроль гемофагоцитоза. Протокол остаётся стандартом первой линии для детей и подростков с первичным ГЛГ. Для взрослых пациентов лечение адаптируется индивидуально с учётом триггера, коморбидности и переносимости. Ключевой принцип при вторичном ГЛГ — параллельное лечение триггера (инфекция, лимфома, аутоиммунное заболевание) и контроль гипервоспаления.
Таргетная терапия: эмапалумаб (Gamifant)
Эмапалумаб — моноклональное антитело, нейтрализующее интерферон-гамма (IFN-γ), ключевой цитокин в патогенезе ГЛГ. Одобрен FDA (2018) для лечения первичного ГЛГ у пациентов с рефрактерным, рецидивирующим или прогрессирующим заболеванием, а также при непереносимости стандартной терапии. В регистрационном исследовании ответ был достигнут у большинства пациентов; значительная часть смогла перейти к трансплантации. Эмапалумаб также изучается при вторичных формах ГЛГ, включая EBV-ассоциированный ГЛГ.
Другие направления терапии
Руксолитиниб (ингибитор JAK1/2) — подавляет передачу сигналов провоспалительных цитокинов; показал эффективность при вторичном и рефрактерном ГЛГ в ряде клинических серий и изучается в проспективных исследованиях как компонент первой линии. Анакинра (блокатор IL-1) — применяется при синдроме активации макрофагов (MAS) на фоне аутовоспалительных заболеваний. Тоцилизумаб (анти-IL-6) может рассматриваться в отдельных случаях гипервоспалительных состояний; при MAS чаще применяются глюкокортикостероиды и ингибиторы IL-1 (анакинра). Алемтузумаб (анти-CD52) — как salvage-терапия при рефрактерном ГЛГ. Комбинация RED (руксолитиниб + эмапалумаб + дексаметазон) изучается в отдельных центрах как терапия спасения при рефрактерном ГЛГ.
Аллогенная трансплантация костного мозга
Единственный потенциально излечивающий метод при первичном ГЛГ. Выполняется после достижения контроля заболевания иммунохимиотерапией или таргетными препаратами. Применение протоколов кондиционирования со сниженной интенсивностью (RIC) улучшило переносимость и исходы трансплантации. При вторичном ГЛГ трансплантация рассматривается в случаях рефрактерного или рецидивирующего течения, а также при ассоциированных гематологических злокачественных заболеваниях.
Прогноз
Без лечения первичный ГЛГ быстро приводит к гибели. При своевременной иммунохимиотерапии с последующей аллогенной ТКМ долгосрочная выживаемость при первичном ГЛГ, по данным различных серий, достигается у значительной части пациентов, однако результаты зависят от генотипа, скорости ответа на терапию и наличия поражения ЦНС. Прогноз при вторичном ГЛГ определяется природой триггера: при инфекционном ГЛГ и MAS прогноз при адекватной терапии в целом более благоприятный; при злокачественном ГЛГ — зависит от ответа на лечение основного заболевания.
Лечение ГЛГ в «Хадассе»
Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — одно из приоритетных направлений отделения ТКМ и иммунотерапии рака, специализирующегося на лечении первичных иммунодефицитов и генетически обусловленных заболеваний иммунной системы у детей.
- Трансплантация костного мозга. Заведующая отделением — проф. Полина Степенски, международно признанный эксперт в области ТКМ при первичных иммунодефицитах и аутовоспалительных заболеваниях. За более чем 40 лет в отделении выполнено свыше 5 000 трансплантаций (от родственных, неродственных и гаплоидентичных доноров), включая пациентов с ГЛГ, синдромом Грисцелли, Чедиака–Хигаси, XLP. Отделение аккредитовано JACIE.
- Педиатрическая ТКМ. Руководитель педиатрического центра — проф. Ирина Зайдман. Старший врач — д-р Эхуд (Уди) Эвен-Ор. Команда имеет опыт трансплантации при ГЛГ начиная с грудного возраста, с использованием RIC-кондиционирования.
- Генетическая диагностика. Лаборатории генетики «Хадассы» (заведующая — проф. Тамар Харель) выполняют панельное секвенирование генов ГЛГ (PRF1, UNC13D, STX11, STXBP2, RAB27A, LYST, SH2D1A, XIAP), полное экзомное секвенирование «трио», функциональные тесты NK-клеток и экспрессии перфорина.
Врачи клиники
Полина Степенски — трансплантолог, заведующая отделением ТКМ и иммунотерапии рака. Первичные иммунодефициты, ГЛГ, аутовоспалительные заболевания.
Ирина Зайдман — трансплантолог, руководитель педиатрического центра ТКМ. ГЛГ, синдром Грисцелли, XLP, другие иммунодефициты у детей.
Эхуд (Уди) Эвен-Ор — трансплантолог, старший врач педиатрического центра ТКМ.
Тамар Харель — генетик. Молекулярная диагностика первичных иммунодефицитов и ГЛГ.
Консультация по лечению ГЛГ
Для экстренной оценки отправьте: общий анализ крови, ферритин, триглицериды, фибриноген, sCD25 (sIL-2R), ЛДГ, трансаминазы, коагулограмму, вирусологические тесты (EBV, ЦМВ), данные генетического обследования (если проводилось), результаты пункции/биопсии костного мозга (если выполнялись), выписку лечащего врача.
Ответ в течение 24 часов (в рабочие дни). Консультация на русском языке.
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Выбор метода терапии (иммунохимиотерапия, таргетные препараты, трансплантация) определяется индивидуально с учётом формы заболевания, триггера, возраста и клинического статуса пациента.
Пошаговое руководство
