Болезнь Краббе

Болезнь Краббе (глобоидно-клеточная лейкодистрофия) - редкое наследственное заболевание из группы лизосомных болезней накопления, обусловленное дефицитом фермента галактоцереброзидазы (GALC) и накоплением в нервной системе токсичных липидов - галактоцереброзидов и психозина. Дефицит GALC приводит к прогрессирующей демиелинизации центральной и периферической нервной системы. Наиболее частая инфантильная форма болезни Краббе манифестирует в первые месяцы жизни и приводит к глубокой инвалидизации и смерти в течение первых 2-5 лет. В настоящее время единственным эффективным методом лечения болезни Краббе является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТКСК)

ТГСК позволяет восполнить дефицит GALC в организме пациента за счет приживления донорских клеток с нормальной активностью фермента. Донорские гемопоэтические клетки заселяют ткани реципиента, дифференцируясь в лейкоциты, моноциты и тканевые макрофаги, секретирующие GALC. Фермент поглощается GALC-дефицитными клетками пациента, что приводит к постепенному снижению уровня токсичных липидов и стабилизации миелина.

Наиболее успешные результаты достигаются при ранней ТГСК, проведенной пациентам с досимптомной формой болезни Краббе (чаще - младшим сиблингам уже диагностированных пациентов). При трансплантации до развития клинических проявлений выживаемость пациентов достигает 95-100%, с сохранением моторных и когнитивных функций у большинства из них. Показано, что лучшие результаты были у пациентов, трансплантированных в первые недели и месяцы жизни.

В то же время ТГСК практически неэффективна у пациентов с уже развернутой симптоматикой инфантильной формы (с началом до 6-12 мес). У таких пациентов ТГСК не приводит к значимому улучшению неврологических функций и продолжительности жизни по сравнению с нелечеными пациентами. По-видимому, к моменту появления первых симптомов повреждение ЦНС уже носит необратимый характер. У пациентов с поздней инфантильной формой (с началом в 12-36 мес) ТГСК дает промежуточные результаты, замедляя прогрессирование болезни по сравнению с естественным течением.

Таким образом, максимально ранняя диагностика и досимптомная ТГСК имеют решающее значение для успешного лечения болезни Краббе. Младенцы из группы риска (сиблинги пациентов) должны быть обследованы сразу после рождения и при подтверждении диагноза срочно направлены в центр для проведения ТГСК.

Другие методы лечения

Помимо ТГСК, при болезни Краббе применяют симптоматическую и поддерживающую терапию:

• Противосудорожные препараты для контроля эпилептических приступов
• Анальгетики и спазмолитики для купирования спастичности и боли
• Искусственную вентиляцию легких при дыхательной недостаточности
• Зондовое или парентеральное питание при бульбарных нарушениях
• Профилактику и лечение инфекционных осложнений
• Реабилитацию (ЛФК, массаж и др.).

Для контроля спастичности у детей с болезнью Краббе используют баклофен, тизанидин, бензодиазепины, габапентин. В тяжелых случаях возможно интратекальное введение баклофена. При дистонии применяют трициклические антидепрессанты, клоназепам, препараты леводопы. У некоторых пациентов эффективны ботулотоксин и фенол.

Ведутся исследования других методов терапии болезни Краббе, направленных на восстановление активности GALC и снижение уровня токсичных метаболитов:

• Заместительная ферментная терапия рекомбинантным GALC позволила уменьшить накопление психозина и галактоцереброзидов в мозге животных моделей болезни Краббе. В настоящее время проходят клинические испытания ЗФТ на пациентах.
• Фармакологическая шаперонная терапия малыми молекулами, повышающими стабильность и активность мутантного GALC при некоторых типах мутаций. На клеточных и животных моделях показана эффективность шаперонов в комбинации с ЗФТ.
• Субстрат-редуцирующая терапия ингибиторами синтеза галактоцереброзидов и психозина. Показано, что аллогенная ТГСК в сочетании с ингибитором синтеза галактозилцерамида L-циклосерином улучшает выживаемость и моторные функции у мышей с болезнью Краббе по сравнению с одной ТГСК.
• Генная терапия - введение функционального гена GALC в клетки пациента с помощью вирусных векторов (лентивирусов или AAV). Наиболее перспективны методики ex vivo (трансдукция гена в аутологичные ГСК пациента перед трансплантацией) и in vivo (интратекальное или внутривенное введение вектора). На животных моделях генная терапия AAV-GALC повышает активность фермента в ЦНС, уменьшает демиелинизацию, нормализует поведение и продлевает жизнь. В 2022 г. опубликованы результаты 1-2 фазы клинических испытаний внутривенной генной терапии AAV9-GALC у детей с досимптомной и ранней симптомной инфантильной формой болезни Краббе. Терапия индуцировала устойчивую продукцию GALC в ЦНС и замедляла прогрессирование болезни у большинства детей, хотя и не предотвращала развитие симптомов полностью. Продолжаются клинические испытания комбинированного лечения - ТГСК с последующей генной терапией.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.