Терапия ингибиторами mTOR в Израиле

Мишень рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR) является ключевой серин/треониновой протеинкиназой, которая регулирует рост, пролиферацию, метаболизм и выживаемость клеток. Сигнальный путь mTOR интегрирует множество внутри- и внеклеточных сигналов и часто гиперактивирован при различных типах рака и других заболеваниях. В связи с этим, ингибиторы mTOR представляют собой перспективный класс таргетных препаратов с широким спектром потенциальных терапевтических применений.

Механизм действия ингибиторов mTOR 

Ингибиторы mTOR представлены двумя основными классами: аллостерические ингибиторы (рапамицин и его аналоги - ралоги) и АТФ-конкурентные ингибиторы. Рапамицин и ралоги (эверолимус, темсиролимус) селективно ингибируют комплекс mTORC1, блокируя его взаимодействие с белком FKBP12. Это приводит к подавлению фосфорилирования эффекторов mTORC1 (S6K1, 4E-BP1) и снижению синтеза белка, пролиферации и роста клеток. АТФ-конкурентные ингибиторы (AZD8055, MLN0128) блокируют каталитическую активность как mTORC1, так и mTORC2, более полно подавляя сигнальный путь mTOR.

Клиническое применение ингибиторов mTOR в онкологии

1. Почечно-клеточный рак (ПКР): Эверолимус и темсиролимус одобрены для лечения распространенного ПКР после прогрессирования на фоне антиангиогенной терапии. В клинических исследованиях они продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости у пациентов с ПКР.
2. Нейроэндокринные опухоли (НЭО): Эверолимус показал эффективность при распространенных НЭО поджелудочной железы, легких и желудочно-кишечного тракта. Он увеличивает выживаемость без прогрессирования и используется в качестве терапии второй линии при НЭО.
3. Рак молочной железы (РМЖ): Эверолимус в комбинации с экземестаном одобрен для лечения гормонозависимого HER2-негативного распространенного РМЖ у постменопаузальных женщин после прогрессирования на фоне терапии нестероидными ингибиторами ароматазы.
4. Лимфома: Ингибиторы mTOR проявляют активность при различных типах лимфом, особенно при мантийноклеточной лимфоме. Темсиролимус одобрен для лечения рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомы.

Перспективы применения ингибиторов mTOR в других областях

1. Туберозный склероз: Эверолимус одобрен для лечения субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом и ангиомиолипом почек, ассоциированных с туберозным склерозом. Он подавляет гиперактивацию mTORC1, вызванную мутациями в генах TSC1/TSC2.
2. Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ): Сиролимус продемонстрировал эффективность в замедлении снижения функции легких и уменьшении размеров ангиомиолипом у пациенток с ЛАМ - редким заболеванием, характеризующимся пролиферацией гладкомышечных клеток в легких и почках.
3. Периваскулярные эпителиоидноклеточные опухоли (ПЭКомы): Ингибиторы mTOR показали многообещающую активность при распространенных ПЭКомах. В серии клинических случаев сиролимус вызывал частичные ответы и стабилизацию заболевания у пациентов с метастатическими ПЭКО.
4. Иммуносупрессия: Сиролимус и эверолимус используются в качестве иммуносупрессивных препаратов после трансплантации органов для профилактики отторжения трансплантата.

Проблемы и перспективы 

Несмотря на доказанную эффективность ингибиторов mTOR в лечении различных заболеваний, их применение сопряжено с рядом проблем. Наиболее частыми побочными эффектами являются стоматит, сыпь, диарея, нарушения липидного и углеводного обмена, миелосупрессия. Кроме того, ингибирование mTORC1 может приводить к компенсаторной активации других сигнальных путей (PI3K/AKT, MAPK), что снижает эффективность терапии. Для преодоления резистентности разрабатываются новые поколения ингибиторов mTOR (АТФ-конкурентные, двойные ингибиторы PI3K/mTOR) и комбинированные режимы с другими таргетными препаратами.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.