Рак яичников является причиной наибольшего количества смертей от злокачественных опухолей репродуктивной системы у женщин. В настоящее время существует лишь несколько эффективных методов его лечения. Для пациентов с определенными видами этого рака прогнозы зачастую неутешительны. Недавно исследователи Вистарского института выявили новую терапевтическую цель в лечении особо агрессивных форм рака яичников, положив начало новой эффективной таргетной терапии.Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature Medicine
Всего выделяется 4 гистологических подтипа рака яичников. Одним из них является светлоклеточная карцинома яичника, которая составляет 5-10 % от всех случаев рака яичников в США и около 20 % - в Азии. Больные раком яичников в большинстве своем положительно реагируют на традиционную химиотерапию на основе препаратов платины, однако частота ответа среди пациентов со светлоклеточной формой рака, как правило, существенно ниже и на данный момент не существует эффективной терапии против этой формы рака. Поиск нового лечебного подхода является крайней необходимостью.
«Одна из главных задач в лечении рака яичников – это выявление подходящей цели, чтобы эффективно прекращать распространение болезни в каждом отдельном случае, исходя из генетических особенностей», - утверждает Раганг Жанг, д. м. н., доцент в программе Вистарского института по выделению и регулированию генов и один из соавторов исследования. «Наше исследование направлено на решение этой конкретной задачи. Мы надеемся, что целевой подход будет способствовать разработке первой эффективной терапии против рака данного типа».
Исследования в Вистарском институте начались с изучения ремоделера хроматина ARID1A. При нормальном функционировании ARID1A позволяет хроматину, клеточной структуре, содержащей ДНК, открываться, а клеткам, соответственно, получать команды. Этот процесс обуславливает поведение клеток и предотвращает их озлокачествление. Тем не менее, недавние исследования показали, что ARID1A при светлоклеточной карциноме яичника мутирует в более 50 % случаев. Более того, ARID1A характеризуется одной из самых высоких частотой мутаций среди всех типов рака у человека. При этом до сих пор не существует лечения, нацеленного на данную распространенную мутацию.
В центре внимания исследователей находилось взаимодействие между ARID1A и энзимом EZH2, который обеспечивает компактизацию ДНК. При этом в уплотненных участках происходит уменьшение экспрессии генов, что предотвращает транскрипцию ДНК в противоопухолевые протеины. В нормальных клетках энзимы EZH2 служат для поддержания транскрипционного баланса, однако их избыток связан с прогрессированием различных видов рака, в том числе светлоклеточной карциномы яичника.
Перспективность данного направления побудила ученых к исследованию ингибирующей способности энзимов EZH2 для лечения рака с мутацией гена ARID1A. Взаимосвязь ARID1A и EZH2 подтвердилось, когда ученые обнаружили, что рак яичников с мутацией в гене ARID1A чувствителен к ингибированию EZH2. Наибольший интерес представляет тот факт, что ингибирование EZH2 вызывает регрессию опухоли яичника с мутацией ARID1A, при этом, практически не влияя на рост опухоли с нормальным геном ARID1A в экспериментальных моделях. Таким образом, отклик на ингибирование EZH2 коррелирует с мутационным статусом ARID1A или т.н. «синтетической летальностью».
«Мы полагаем, что клинические исследования ингибирующей способности EZH2 принесут значимые результаты и помогут в разработке принципиально нового метода лечения», - утверждает Бенджамин Билтер, д. м. н., сотрудник лаборатории Жанга, член Американского онкологического общества и ведущий автор исследования.
