Новые факты о меланоме кожи

Родимые пятна, родинки или так называемые невусы – это доброкачественные новообразования, которые присутствуют на коже практически каждого взрослого человека. Ученым давно известно, что мутации в гене BRAF провоцируют рост невусов, однако до сих пор было непонятно, почему он на каком-то этапе прекращается. Ученые из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании недавно определили главный генетический фактор, который сохраняет невусы в их обычном, не злокачественном состоянии. Результаты исследования впервые были опубликованы в журнале Cancer Discovery.

Вызывающая разрастание невусов мутация гена BRAF также стимулирует выработку p15, белка-супрессора опухолевого роста, который тормозит процесс клеточного деления», - поясняет ведущий автор исследования, д-р Тодд В. Ридки, профессор дерматологии Университета Пенсильвании. «Активное деление клеток, в конечном итоге, приводит к перерождению доброкачественного невуса в меланому. Когда клетки невуса теряют тормозящий белок p15, они продолжают делиться, вызывая рак».

В ходе исследования Ридки с коллегами разработали новую модель меланомы человека. Ученые применяли тканевую инженерию, чтобы произвести пересадку кожи с клетками невуса человека, в которых отсутствует р15. Пересаженные мышам клетки с деплецией (нехваткой) p15 и другими искусственно созданными мутациями, играющими роль в развитии рака, прогрессировали в злокачественную меланому.

«Данная тканевая модель показательна с медицинской точки зрения, поскольку настоящие клетки невуса человека помещаются в трехмерную модель человеческой кожи. Это позволяет провести детализированное исследование, что ранее было невозможно», - говорит ведущий автор исследования д-р Эндрю Макнил.

Как возникают невусы

Как невусы, так и меланома возникают из клеток внутри кожи, вырабатывающих меланин (меланоцитов). Вот уже более 10 лет ученым известно, что одна определенная мутация ответственна за аномальный рост меланоцитов, приводящий к образованию доброкачественных невусов и злокачественной меланомы. Данная мутация в гене клеточного роста BRAF постоянно держит этот ген во «включенном» состоянии, что приводит к непрерывному клеточному делению (пролиферации).

В невусах клеточная пролиферация, как правило, останавливается после того, как скопление меланоцитов – само родимое пятно, достигает нескольких миллиметров. «Почему рост невусов прекращается, несмотря на активность гена BRAF, на протяжение долгого времени оставалось вопросом». Чтобы получить ответ, д-р Ридки с коллегами исследовали нормальные доброкачественные клетки невуса пациентов и сравнивали их с меланоцитами, взятыми из кожи без невусов. Как оказалось, меланоциты невуса содержат в 140 раз больше белка p15, чем меланоциты кожи в обычном состоянии.

Исследователи сравнивали клетки меланомы пациентов, образовавшиеся из первоначально доброкачественных невусов, и обнаружили высокий уровень p15 в тканях невуса и очень низкий уровень (вплоть до полного отсутствия) p15 в тканях меланомы. Это указывает на то, что белок p15 необходим для поддержания невуса в доброкачественном состоянии, а его утрата провоцирует перерождение невуса в меланому.

Исследователи установили, что чрезмерная активность гена BRAF, вызывающая рост невуса, также провоцирует его клетки экспрессировать сигнальную молекулу TGF-β, которая, в свою очередь, дает клеткам обратный сигнал вырабатывать p15. Это открытие объясняет тот факт, что большинство невусов достигают несколько миллиметров в диаметре, прежде чем перестать расти. Для начала должно накопиться достаточно TGF-β, а малое скопление клеток невуса не приводит к выработке TGF-β , достаточной для прекращения деление клеток.

Невыявленный генетический фактор

Как утверждает д-р Ридки, значение p15 до сих пор недооценивалось. Большинство исследователей полагали, что другой, родственный p15, белок-супрессор опухолевого роста - p16, играет ключевую роль в подавлении роста невусов. Ген, кодирующий p16, по своему строению близок к p15, присутствует в невусах и утрачен при меланоме, а также других видах рака. Несмотря на то, что эти два белка - подавителя опухолевого роста действуют совместно, чтобы тормозить клеточную пролиферацию, д-р Ридки с командой обнаружили свидетельства того, что у p15 своя, особая функция. Например, введения p15 в нормальную клетку достаточно для того, чтобы полностью остановить пролиферацию клеток, в то время как p16 только замедляет этот процесс.
«Ясно одно - у p15 своя, особая функцию, которую ранее исследователи упускали из виду», - говорит д-р Ридки.

Моделирование меланомы и дальнейшие исследования

В дальнейшем д-р Ридки командой планируют расширить экспериментальную модель, чтобы более детально изучить развитие меланомы и методы ее лечения.

Также планируется провести исследования роли белка p15 в других видах рака. «Делеция p16 и p15- одна из наиболее распространенных мутаций при раке», - говорит д-р Ридки. «Ранее считалось, что p16 - наиболее важный из двух белков, но мы полагаем, что у p15 своя уникальная функция не только в развитии меланомы, но и других видов рака.