Качественно новый метод подбора противоопухолевой терапии

Исследователи из Университета Колорадо провели испытание нового диагностического метода под названием IMPACT, который позволяет интерпретировать результаты полного экзомного секвенирования опухолей и подбирать подходящую терапию. Результаты их работы были опубликованы 29 мая в научном журнале «Journal of the American Medical Informatics Association (JAMIA)»

«Процедура полного экзомного секвенирования становится все более доступной для многих пациентов. Новый метод позволяет по результатам секвенирование выявить т.н. «ген – кандидат», мутация которого предположительно запускает рак, и подобрать соответствующее лечение», - комментирует д-р Айк Чун Тан, профессор биоинформатики и научный сотрудник Онкологического центра УК.

Метод под названием IMPACT (Интегрирование молекулярных профилей для назначения терапии) основан на результатах полного экзомного секвенирования – огромного набора длинных последовательностей генов. Затем в специальной программе «сырые» данные накладываются на геном человека для распределения по сегментам, соответствующим примерно 20 000 кодирующим генам. Полученный генетический код сравнивается с «нормальными» генетическими паттернами, чтобы выяснить, какие гены по своей структуре отличаются от нормы, и могут ли эти отличия привести к развитию рака. Кроме того, IMPACT подсчитывает количество копий генов, т.к. отклонения этого числа в большую или меньшую сторону также могут стать причиной рака.

«В результате мы получаем список генов-кандидатов, - рассказывает д-р Тан. «Следующим шагом является подбор необходимой терапии».

IMPACT проводит поиск среди доступных данных, включая результаты клинических исследований NCI-MATCH и базу данных MyCancerGenome.org, чтобы выяснить, какие таргетные препараты воздействуют на выявленные гены-кандидаты.
Команда исследователей под руководством д-ра Тана протестировала новый метод. Они ввели в программу результаты секвенирования пациентов с установленным немелкоклеточным раком легких с мутацией гена EGFR, взятые из Атласа генома рака. IMPACT успешно определил, что рак спровоцировала мутация гена EGFR и «порекомендовал» одобренные FDA препараты-ингибиторы EGFR.

Кроме того, ученые провели ретроспективный анализ результатов экзомного секвенирования пациентов с меланомой.
У одного пациента была обнаружена мутация гена BRAF и он был направлен на участие в клиническом исследовании препарата вемурафениб, воздействующего на альтерацию гена BRAF.

Лечение подействовало и какое-то время препарат сдерживал развитие опухоли. Однако, через два года опухоль развилась вновь -  случился рецидив. Повторное секвенирование показало, что помимо мутации BRAF, у пациента развилась мутация гена NRAS. «Исследуя образцы спустя определенное время, мы обнаружили, что раковые клетки приобрели резистентность», - говорит д-р Тан.

Однако существуют также препараты, воздействующие на мутировавший ген NRAS. В течение следующих двух лет развитие меланомы сдерживала комбинация препаратов дабрафениб (для BRAF) и траметиниб (для NRAS). Когда рак вернулся, вновь было произведено секвенирование и интерпретация данных с помощью IMPACT. Анализ показал утрату гена CDKN2a, который выступает в роли супрессора опухолевого процесса и не дает клеткам размножаться слишком активно. В настоящее время на рынке препаратов не существует ингибиторов генов семейства CDK, одобренных FDA для лечения меланомы. Тем не менее, вещество под названием палбоцицилиб недавно было утверждено для лечения разновидности рака молочной железы.

«В дальнейшем мы собираемся выяснить, сможет ли данный ингибитор CDK преодолеть резистентность, приобретенную опухолью  в ходе предшествующего лечения», - говорит д-р Тан.

Работа IMPACT осуществляется в 4 стадии:

• Определение мутации, потенциально вызывающей рак;


• Определение возможных дефектов в количестве генных копий;


• Подбор терапии с учетом выявленных генетических причин;


• Дальнейшее наблюдение за развитием рака и повторный анализ по необходимости;

«Мы надеемся, что метод IMPACT докажет свою эффективность в качестве важного инструмента на пути к персонализированной медицине», - заключает д-р Тан.