Почему опухоль «ускользает» от иммунотерапии

Иммунотерапия – это достаточно новый и многообещающий метод лечения рака. Однако, во многих случаях, после лечения опухоль рецидивирует . В недавнем выпуске «Журнала экспериментальной медицины» («Journal of Experimental Medicine») исследователи из Центра молекулярной медицины Макса Дельбрюка и Берлинского института здравоохранения объяснили, почему некоторые опухоли возобновляют свой рост и как это можно предотвратить. Результаты их работы могут помочь в поиске подходящих целей для иммунотерапии.

Одной из разновидностей иммунотерапии является генная терапия с применением рецепторов Т-клеток. Данный метод включает забор Т-клеток (клеток иммунной системы) из крови пациента и дальнейшее преобразование в лабораторных условиях, чтобы «обучить» их атаковать раковые клетки. Затем Т-клетки вводятся обратно в кровоток, где они начинают писк и уничтожение клетки опухоли. Данная процедура доказала свою эффективность в клинических испытаниях, однако во многих случаях рак после лечения возвращался .

«Похоже, что Т-клетки просто не распознают опухоль», - поясняет д-р Анна Текстор, биолог и ведущий автор исследования. «Мы хотим выяснить, как можно снизить частоту рецидивов опухоли после терапии».

Команда д-ра Текстор уделяла особое внимание изучению особой молекулярной структуры на поверхности клеток, называемой эпитоп. Эпитопы играют ключевую роль в иммунной реакции. Их вырабатывают внутри клеток специальные энзимы, которые разделяют белки на короткие фрагменты и отправляют на клеточную поверхность в качестве эпитопов. При онкологических заболеваниях белки патологически мутируют. Эпитопы продолжают возникать на клеточной поверхности, но в этом случае они называются нео-эпитопы. Клетки с нео-эпитопами могут распознаваться и затем уничтожаться Т-клетками.

Для успеха генной терапии необходимо «натренировать» Т-клетки с помощью имеющихся нео-эпитопов. После модификации Т-клетки приобретают способность распознавать нео-эпитопы, а значит узнавать и уничтожать клетки опухоли.

В ходе экспериментов исследователи модифицировали Т-клетки 2-х различных типов, каждый из которых мог распознавать 1-2 эпитопа, характеризующих опухоль. Т-клетки одного типа неизменно уничтожали опухоль у мышей. После лечения Т-клетками другого типа первоначальное сокращение опухоли сменялось ее рецидивом.

Ученые обнаружили, что на поверхности клеток вновь возникшей опухоли эпитопы в значительном количестве не наблюдались. Это объясняется тем, что белки в этом случае не были правильным образом разделены на эпитопы энзимами ERAAP. Данные энзимы не активируются должным образом, пока сигнальная молекула интерферона гаммы стимулирует клетку. Опухолевая клетка, тем не менее, является нечувствительной к интерферону гамма и не может более распознаваться Т-клетками, поскольку больше не производит эпитопов.

И наоборот, эпитопы на поверхности клеток опухолей, которые успешно поддаются лечению, не требуют воздействия энзимов ERAAP и не зависят от стимуляции интерфероном альфа.

Таким образом, результаты исследования являются важным шагом на пути к более успешному применению генной терапии. Эпитопы, не требующие воздействия энзимов ERAAP, могут стать подходящей целью для иммунотерапии.