Прошлое, настоящее и будущее гепатологии

За последние 5 лет произошел значительный прогресс практически во всех разделах гепатологии, включая лучшее понимание молекулярной патофизиологии возрастных, инфекционных, воспалительных, метаболических и неопластических (опухолевых) заболеваний печени; появление новых методов неинвазивной диагностики фиброза печени; разработку новых антивирусных препаратов направленного действия против гепатита С и многое другое.

Эти достижения стали возможны благодаря успешному сочетанию фундаментальной науки и клинических исследований. Результаты обсуждались на специальной конференции по трансляционным исследованиям, проведенной Европейской Ассоциацией по изучению печени (EASL) в Лионе (Франция) в ноябре 2013 года.
Безусловно, данная статья не вмещает описание всех достижений в теории и практике гепатологии за прошедшие 5 лет. Однако мы хотели бы осветить некоторые наиболее значимые открытия, а также попытаться заглянуть в будущее гепатологии.

Вирусный гепатит С (ВГС)

В области изучения вирусного гепатита преобладают фундаментальные и клинические исследования, направленные на разработку эффективных антивирусных препаратов направленного действия против гепатита С. Технологии секвенирования следующего поколения значительно ускорили геномный анализ, что повлияло на диагностику заболеваний печени в целом. Так, благодаря полногеномному ассоциативному сканированию, выясняющему соотношение между молекулярными генотипами и клиническими фенотипами, был определен аллельный полиморфизм вблизи гена IL28B, что предсказывает благоприятный терапевтический ответ на интерферон альфа и рибавирин у носителей СС-генотипа среди пациентов с генотипом 1. Улучшенное понимание жизненного цикла ВГС помогло в разработке генотип-специфических клеточных линий, которые использовались в доклинических исследованиях для определения новых терапевтических целей при ВГС.

К таким препаратам относятся ингибиторы протеазы NS3-4A, ингибиторы вирусных полимераз (аналоги нуклеотидов), ненуклеозидные ингибиторы вирусных РНК-полимераз, ингибиторы NS5A, специфические антивирусные агенты (САА), ингибиторы циклофилина и антагонисты клеточного микроРНК.

В ходе клинических испытаний было изучено более 30 новых антивирусных препаратов прямого действия (АППД) и САА, радикально изменивших подход к лечению хронического ВГС. Стремительное развитие методов лечения без интерферона с применением монотерапии АППД или комбинированной терапии с двумя или тремя АППД или САА в течение периода от 8-12 до 24 недель привело к устойчивому вирусологическому ответу (УВО) от 90 до 100 % у пациентов-носителей генотипов 1, 2, 4-6, даже у пациентов с циррозом печени, не испытавших улучшения после противовирусной терапии, являющихся носителями ВИЧ или повторно зараженных ВГС после трансплантации печени. Два препарата, софосбувир и симепревир, уже получили лицензию для продажи в США и Восточной Европе, утверждение других ожидается в следующем году.

Вирусные инфекции гепатита B и D.

Значительный прогресс произошел в понимании молекулярной патофизиологии хронической ВГВ-инфекции. Полученные знания привели к разработке высокоэффективных средств профилактики и контроля течения хронической ВГВ-инфекции, в первую очередь с помощью вакцинации. При этом полная ликвидация явной и скрытой ВГВ-инфекции, путем уничтожения внутриядерной циклической ковалентно-замкнутой ВГВ-ДНК, пока остается недостижимой целью. Большой прорыв в этой области был сделан китайскими исследователями, которые выявили, что транспортер желчных кислот натрия таурохлорат котранспортирующий полипептид (NTCP) предположительно является рецептором ВГВ и экспрессируется на базолатеральной мембране гепатоцитов.

Предположение о том, что рецептор NTCP служит для специфического гепатотропизма ВГВ, послужило основанием для разработки ингибиторов проникновения ВГВ и вирусного гепатита D (ВГД). Первым препаратом из данной серии является Мирклудекс Б (Myrcludex B), синтетический N-ацетилированный пре-S1 производный полипептид, разработанный в Германии. Мирклудекс эффективно ингибирует проникновение ВГВ внутрь гепатоцитов как in vitro так и in vivo. Целенаправленное поражение и ликвидация циклической ковалентно-замкнутой ВГВ-ДНК пока находится на ранней стадии разработки. Однако успехи в блокировании рецептора NTCP и проникновения ВГВ внутрь гепатоцитов, в сочетании с аналогами нуклеотидов, потенциально способны предотвратить инфицирование здоровых клеток печени.

Исследователи продолжают работать над новыми стратегиями для иммунологического контроля хронической ВГВ-инфекции. К их числу относятся: восстановление функций Т-клеток путем ингибирования репликации вируса препаратами - аналогами нуклеотидов или блокирования негативных регуляторов, разработка анти-апоптических агентов, блокирующих доставку цитокинов к инфицированным гепатоцитам, а также разработка антагонистов TLR-рецепторов.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ)

Проблема увеличения заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) во всем мире привлекает большое внимание эпидемиологов, диетологов, клиницистов, а также работников фармацевтической промышленности. Специфического лечения данных заболеваний на сегодняшний день до сих пор не существует. Руководство по лечению, составленное Американской ассоциацией исследований заболеваний печени (AASLD) содержит рекомендации по избавлению от лишнего веса, изменению образа жизни, увеличению физической активности, контролю гипоглицемии и лечению гиперлипидемии с применением статинов. Исследователи также сильно продвинулись в разработке специальных методов по контролю проявлений НАСГ, таких, как метаболический синдром и гиперлипидемия, а также сопутствующие резистентность к инсулину и сахарный диабет.

В то же время становятся многообещающими клинические исследования эффективности препаратов, специально разработанных для лечения НАСГ. Так, витамин Е, вводимый внутривенно, по имеющимся данным эффективнее плацебо для лечении НАСГ у взрослых пациентов, не страдающих диабетом, а препарат пиоглитазон, напротив, не имеет преимуществ перед плацебо. Специалисты пришли к общему мнению, что витамин Е может быть рекомендован для лечения взрослым с прогрессирующим НАСГ (однако, не детям), не страдающим от диабета или цирроза, несмотря на то, что результатов долгосрочного наблюдения не хватает. Качественно новыми препаратами, которые пока испытываются в доклинических исследованиях и клинических исследованиях ранних фаз являются пентоксифиллин, обетихолевая кислота (INT-747), дуальный агонист рецептора, активируемого пролифератором пероксисом GFT505, S-аденозилметионин, моноклональные антитела к лизил - оксидазе и другие.

Фиброз печени

Прогресс в понимании молекулярной подоплеки фиброза печени стал возможен благодаря исследованиям, проясняющим механизм активации липоцитов печени (жирозапасающих клеток), а также иммунный и воспалительный ответ на повреждение печени. Характеристика механизмов активации звездчатых клеток в ходе рецидива фиброза и контролирование этого процесса путем эпигенетических модуляций, а также роль адипокинов, гормонов и цитокинов в стимуляции клеточного ответа липоцитов - ключевые открытия в понимании этого необычного тип клеток. В то же время становится ясно, что на динамику фиброза оказывают важное влияния воспалительные клетки и перекрестная сшивка матрикса.

Эффективное лечение ВГВ и ВГС доказывает регенерационную способность печени. Имеются явные свидетельства того, что даже цирроз может быть потенциально обратимым. Неинвазивный мониторинг фиброза стал возможен благодаря широкому распространению транзиентной эластографии как основного инструмента диагностики цирроза. Также в настоящее время активно разрабатывается множество передовых технологий для неинвазивной диагностики фиброза печени.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Вместе с увеличением заболеваемости ГЦК возникла острая потребность в новых методах профилактики, диагностики и лечения опухолей данного типа и в этих областях наблюдается сильное отставание по сравнению с изученностью других солидных опухолей. Утверждение препарата Сорафениб в качестве первой молекулярно-направленной терапии при ГЦК качественно изменило подход к лечению, но затем прогресс шел достаточно медленно и множество других препаратов оказались неэффективны. Также продолжаются поиски циркулирующих биомаркеров для выявления ГЦК. Такие маркеры предназначены для определения группы пациентов с хронической печеночной недостаточностью, попадающих в группе повышенного риска развития ГЦК, а также правильного прогноза развития заболевания, рецидива и ответа на лечение у пациентов с уже диагностированной опухолью. Традиционные методы визуализационной диагностики ГЦК на ранних стадиях явно устарели, и до сих пор не появилось новых достоверных биомаркеров.

Будущее гепатологии

Американский бейсболист Йоги Берра однажды заметил: «Нелегкое это дело – предсказывать, особенно будущее». Тем не менее, мы считаем, что в будущем прогнозы для пациентов с заболеваниями печени значительно улучшатся. Благодаря новым эффективным методам контроля и лечения ВГВ и ВГС распространенность прогрессирующих болезней печени должна снизиться. Лечение ГЦК становится все более индивидуальным и эффективным.

Успешное лечение наследственных заболеваний печени станет возможным благодаря новым технологиям индуцирования плюрипотентных стволовых клеток, которые позволяют корректировать дефекты единичных генов и восстанавливать популяцию клеток печени. У пациентов с быстро развившимися и алкогольными повреждениями печени, гепатопротекторные и восстанавливающие препараты помогут снизить необходимость трансплантации печени путем поддержания ее функционирования на ранних стадиях, когда заболевание представляет наибольшую угрозу для жизни. Наблюдается устойчивый прогрессе в фундаментальных и трансляционных исследованиях фиброза и появление новой противофиброзной терапии также не за горами. Однако, практически не наблюдается прогресса в клиническом изучении возрастных заболеваний и иммунологические нарушения, в особенности первичного склерозирующего холангита. При этом успехи в понимании молекулярного патогенеза заболеваний прогнозируют разработку эффективного метода лечения, хотя и не в ближайшем будущем.

Учитывая все вышесказанное, практически нет сомнений, что в ближайшие годы гепатология будет динамично развиваться, и редакция Journal of Hepatology уверена, что вниманию читателей будет представлено множество удивительных открытий в этой области.