Группа ведущих ученых в дебютном выпуске журнала «Trends in Cancer».определила 8 главных вопросов современных исследований в области онкологии
1. Каким образом сведения о генетических мутациях, запускающих рак, влияют на выбор метода лечения?
Десятилетиями ученые исследовали специфические генетические мутации, способные вызывать неконтролируемое деление клеток. В современной клинической практике специальные анализы позволяют определить генетическую причину раковой опухоли, а значит - подобрать лечение, направленное на устранение этих генетических дефектов. Такой подход получил название «таргетная терапия». Несмотря на значительный прогресс в данной области, получение полной картины генома человека остается пока недостижимым идеалом.
В ежегодном послании президента Обамы к конгрессу о положении в стране, помимо прочего, говорится о «Программе внедрения направленной медицины» или PMI. Главными задачами программы являются пересмотр современной ситуации в области лечения рака, внедрение таргетной терапии в клиническую практику, а также составление единой базы данных пациентов, которая поможет врачам принимать верное решение в каждом конкретном случае.
«Программа PMI, главным образом, сосредоточена на лечении рака», - комментирует д-р Дуглас Лоуи, и.о. директора Национального института онкологии. «Но нам также не стоит забывать о профилактике и диагностике рака, важнейших этапах в борьбе с ним».
2.
Можно ли выделить несколько общих признаков, характерных для всех видов рака?
В 2000 году исследователи Роберт Вайнберг и Дуглас Ханахэн составили перечень отличительных признаков рака. Краткий список включал уклонение злокачественных клеток от гибели, способность к самопроизвольному росту, нечувствительность к сигналам, ограничивающим рост опухоли, прорастание в соседние ткани, метастазирование, неограниченный потенциал к делению клеток, а также ускоренное развитие кровеносных сосудов.
С момента составления этого перечня, благодаря постоянному изучению, добавилось еще 2 характерных признака: аномальный метаболизм раковых клеток и их уклонение от атак иммунной системы.
«Точка зрения, что рак является единым заболеванием, как мы могли бы заключить из данного списка, конечно же, является ошибочной», - заявляет д-р Вайнберг, ведущий научный сотрудник Института биомедицинских исследований Уайтхеда. «Хотя базовые принципы образования рака могут быть общими, его поведение в каждом конкретном случае является уникальным».
3. Почему важно изучать микросреду опухоли?
Раковые клетки не существуют сами по себе. Они действуют сообща. В злокачественный процесс включены кровеносные сосуды и внеклеточные структуры тканей. Достаточно развитая опухоль подобна нежелательному органу, отнимающему ресурсы у остального организма. Идея того, что окружающая опухоль среда является ее неотъемлемой частью и определяет ее выживание, побудила исследователей пересмотреть общепринятые взгляды на то, как на самом деле формируется и развивается рак.
«За последние тридцать лет мы выяснили, что даже мощные онкогены не способны сами по себе вызвать рак, а лишь при определенных условиях», - утверждает специалист в данной области, биолог Мина Биссел из Национальной лаборатории Лоренса Беркли. «Чтобы превратить здоровые клетки в злокачественные, онкогенам необходимо взаимодействие с иммунной системой и ряд других процессов. Ключом к пониманию того, почему рак поражает какой-то определенный рак, является строение тканей».
Для успеха прицельной медицины, считает д-р Биссел, необходимы дальнейшие исследования различных сред, которые помогут ответить на вопрос, почему среда, благотворная для развития рака молочного железы отличается, например, от среды, способствующей развитию рака печени. Ученые надеются, что в скором времени развитие технологии 3D- моделирования рака с применением искусственно выращенных органоидов, помещенных в определенную среду, поможет в испытании новых препаратов для сдерживания роста и распространения опухоли.
4. Насколько важна эпигенетика рака?
Зачастую рак провоцируют определенные дефекты в генах, однако мутация – не единственная причина изменения ДНК клеток. Наши представления о механизме появления рака изменились благодаря эпигенетике – области, которая занимается изучением измененных свойств ДНК, причем если изменился не генетический код, а закодированная информация. Например, при добавлении к последовательности ДНК определенного химического компонента, некоторые гены перестают экспрессироваться.
«Неожиданное открытие того, что многие гены, которые чаще всего мутируют при раке, являются эпигенетически измененными, привело к пониманию взаимосвязи между генетическими и эпигенетическими процессами в онкологии», - утверждает Питер Джонс, научный директор Исследовательского института ван Андела.
«В действительности, при некоторых опухолях у детей выявляют метилирование ДНК (модификация молекулы ДНК путем присоединения метильной группы) при отсутствии видимых мутаций. Так мы получили явное свидетельство того, что эпигенетические аномалии непосредственно влияют на развитии рака.
В будущем возможно применение эпигенетической терапии, которая уже испытывалась для некоторых видов лимфом. По предварительным результатам, эпигенетический подход более эффективен при раке крове, чем при солидных опухолях, но есть надежда, что данный вид лечения может быть комбинирован с иммунотерапией для достижения лучших результатов».
5. Станет ли иммунотерапия настоящим прорывом в борьбе с раком?
Иммунотерапия в онкологии – метод лечения, направленный на активацию иммунной системы для борьбы с раковыми клетками. Данный метод был малоизученным до тех пор, пока в ходе исследований не было доказано, что с его помощью можно лечить пациентов, которым не помогла стандартная терапия. Раковые клетки способны уклоняться от атак иммунной системы, а иммунотерапия побуждает Т-клетки действовать против рака. В настоящее время иммунотерапия наиболее эффективна в лечении рака крови и различных видов меланом.
«Некоторые пациенты, которым, по прогнозам врачей, оставалось жить считанные месяцы, благодаря иммунотерапии живы и активны по сей день», - утверждает д-р Сюзанна Топалиен, научный сотрудник Медицинского центра при Университете Джона Хопкинса и Многопрофильного онкологического центра Сидни Киммел. «Препараты иммунотерапии наиболее эффективны в качестве терапии первой линии, где они могут замещать или дополнять конвенциональную химиотерапию и препараты-ингибиторы киназ».
«Конечно, в применении иммунотерапии до сих существуют определенные трудности, в частности, касающиеся того, как определить группу пациентов, которым лечение принесет наибольшую пользу, а также в какой последовательности осуществлять комбинированное лечение. Однако, исследователи считают комплексный подход, в ходе которого пациенты проходят иммунотерапию в сочетании с традиционной химиотерапией и лучевой терапии, наиболее перспективным методом.
6. Какова роль белка p53?
Ген, кодирующий белок p53, у больных раком наиболее часто подвергается мутациям. В нормальном состоянии активность гена p53 предотвращает рак, но существует несколько видов его мутаций, которые провоцируют рост и распространение опухоли. Для исследователей это настоящая головная боль, поскольку p53 является потенциальной целью для направленной (таргетной) терапии против многих видов рака. К сожалению, сложное строение белка вызывает определенные трудности.
«Десять лет назад казалось, что мы хорошо знаем функцию p53. Этот ген активирует арест клеточного цикла и апоптоз (программируемую гибель клеток) в новых раковых клетках», - рассказывает Карен Везден, директор Института онкологии им. Битсона (Великобритания).
«Однако за последние 10 лет мы открыли множество других функций p53, в том числе – его роль в перепрограммировании стволовых клеток и контроле метаболизма и иммунных реакций».
Эти новые обстоятельства дают шанс использовать потенциал p53 в терапии против рака.
Современные препараты направлены на возвращение p53 в раковые клетки. Несмотря на высокую эффективность, их применение вызывает у пациентов непереносимую токсичность, а также, со временем, устойчивость опухоли к воздействию. В будущем лечение должно быть направлено на подавление функции дефектного гена p53, считают исследователи.
7. Как могут быть использованы отличия в метаболизме раковых клеток?
Раковые клетки используют энергию иначе, чем здоровые, поскольку для продолжения роста опухоли требуются другие виды ресурсов. Данное свойство рака крайне интересовало исследователей в последние годы, поскольку один из возможных методов лечения – это направленная блокировка питания раковых клеток.
Проблема метаболического подхода заключается в том, что здоровые клетки зависят от тех же обменных процессов. Это означает, что лечение, нарушающее метаболизм раковых клеток, может вызывать побочные эффекты, сходные с химиотерапией.
«Однако, мы настроены оптимистично», - говорит Крейг Томпсон, президент и руководитель Онкологического центра им. Слоуна-Кеттеринга. «Расширение области наших знаний о метаболизме и питании раковых клеток может позволить нам использовать их зависимость с помощью немутагенных препаратов.
8. Достаточно ли релевантны исследования на мышах для получения сведений о человеческом раке?
Уже не за горами времена, когда 3D модель опухоли, полученной из клеток пациентов в лабораторных условиях, поможет нам получать наиболее верные представления о раке. После десятилетий экспериментов на мышах, такие модели дадут возможность проводить доклинические исследования препаратов непосредственно на человеческих тканях.
Тем не менее, исследования на мышах привели ко многим важнейшим открытиям в онкологии. Благодаря современным достижениям генетики, ни одна экспериментальная модель не сравнится с лабораторными мышами. Ученым удалось вывести породу т.н. гуманизированных мышей с человеческой версией генов, провоцирующих рак, для изучения многочисленных вариантов мутаций.
«Мышиная модель великолепно подходит для тестирования новых препаратов в живом организме или «in vivo», однако необходимо понимать, что мышиный организм все же отличается от человеческого», - комментирует Антон Бернс, руководитель исследовательской группы Института онкологии в Нидерландах. Но для изучения основных генных механизмов в опухолях человека мыши вполне подходят».
