Будущее лечения меланомы: специалист Хадассы в числе авторов международного обзора
Новости «Хадассы»
Будущее лечения меланомы: специалист Хадассы в числе авторов международного обзора
Июль 2025 • Clinical Cancer Research • Институт онкологии Шаретт
Проф. Михаль Лотем
Руководитель Центра меланомы и иммунотерапии рака,
Институт онкологии Шаретт, Хадасса
Публикация подводит итоги революционного десятилетия в лечении меланомы и формулирует стратегические направления исследований на ближайшие годы. Статья объединила экспертизу одиннадцати ведущих мировых специалистов из крупнейших онкологических центров.
Участники исследования
Mass General Cancer Center (Гарвард) • MD Anderson Cancer Center • Moffitt Cancer Center • Thomas Jefferson University • The Wistar Institute • Saint John’s Cancer Institute • Broad Institute of MIT and Harvard • Институт онкологии Шаретт, Хадасса (Иерусалим)
Хадасса — единственный медицинский центр за пределами США, представленный в этой группе авторов.
Десятилетие прорывов: что изменилось
Меланома — наиболее агрессивная форма рака кожи, склонная к обширному метастазированию. Ещё пятнадцать лет назад диагноз метастатической меланомы означал для большинства пациентов прогноз менее года. Сегодня ситуация принципиально иная.
3–5%
ежегодное снижение смертности от меланомы IV стадии за последние 10 лет
~50%
пациентов с распространённой меланомой достигают длительной стойкой ремиссии
~50%
пациентов по-прежнему не отвечают на существующую терапию — нужны новые подходы
Этот прогресс стал результатом двух параллельных революций: таргетной терапии (ингибиторы BRAF и MEK) и иммунотерапии (ингибиторы контрольных точек CTLA-4, PD-1, LAG-3). Меланома стала первой опухолью, для которой были одобрены все эти классы препаратов, и продолжает оставаться «полигоном» для разработки инновационных методов лечения рака.
Шесть направлений будущего
Авторы определяют ключевые области, где ожидаются следующие крупные прорывы:
1. Клеточная терапия нового поколения
В 2024 году FDA впервые одобрило TIL-терапию (лечение инфильтрующими опухоль лимфоцитами) для пациентов с метастатической меланомой, не ответивших на иммунотерапию. Частота ответа составляет 25–50%. Параллельно развиваются CAR-T, TCR-терапия и генное редактирование CRISPR — технологии, позволяющие перепрограммировать иммунные клетки пациента для прицельной атаки на опухоль.
2. Преодоление устойчивости к иммунотерапии
Около половины пациентов не достигают стойкого ответа на ингибиторы контрольных точек. Авторы описывают два типа механизмов резистентности: со стороны иммунных клеток (истощение Т-лимфоцитов, иммуносупрессивные макрофаги) и со стороны опухолевых клеток (утрата антигенов, дедифференцировка, метаболическое перепрограммирование). Определены новые молекулярные мишени — PTPN2, TBK1, TCF4 — для которых уже разрабатываются ингибиторы.
3. Неоадъювантная терапия — лечение до операции
Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали, что иммунотерапия до хирургического вмешательства превосходит традиционный адъювантный подход. У пациентов с выраженным патологическим ответом (менее 10% жизнеспособных опухолевых клеток) риск рецидива крайне низок даже без последующей адъювантной терапии. Это открывает путь к персонализации лечения на основе ответа опухоли.
4. Персонализированные мРНК-вакцины
Индивидуальные неоантигенные вакцины, разработанные на основе молекулярного профиля конкретной опухоли, показали впечатляющие предварительные результаты в сочетании с анти-PD-1 терапией у пациентов с III стадией меланомы. Технология мРНК, ставшая широко известной благодаря вакцинам против COVID-19, теперь применяется в онкологии.
5. Микробиом и иммунотерапия
Состав кишечной микрофлоры оказывает значительное влияние на эффективность иммунотерапии. Пациенты с более разнообразным микробиомом и достаточным потреблением клетчатки лучше отвечают на лечение. Приём антибиотиков широкого спектра резко снижает ответ. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) уже продемонстрировала способность преодолевать резистентность к иммунотерапии у некоторых пациентов.
6. Редкие формы меланомы — нерешённая проблема
Увеальная, акральная и мукозная меланомы остаются наиболее сложными для лечения подтипами: ответ на ингибиторы контрольных точек не превышает 15%. Для увеальной меланомы одобрен препарат тебентафусп, однако он подходит лишь 45% пациентов (с определённым типом HLA) и имеет ограниченную эффективность. Авторы указывают на необходимость разработки новых мишеней и моделей для тестирования терапии.
Новые контрольные точки иммунитета
Отдельный раздел статьи посвящён перспективным мишеням для иммунотерапии следующего поколения. Особое внимание уделяется макрофагам — одним из самых распространённых иммунных клеток в опухолевом микроокружении, которые нередко подавляют противоопухолевый иммунитет. Среди исследуемых мишеней: рецептор MARCO, белки VISTA, TREM-1 и TREM-2. Доклинические исследования показали, что блокада MARCO в сочетании с анти-CTLA-4 терапией значительно усиливает противоопухолевый эффект за счёт перепрограммирования макрофагов.
Эпигенетика и механизмы устойчивости
Авторы подчёркивают, что меланома является одной из наиболее гетерогенных опухолей. Клетки внутри одной опухоли существуют в различных состояниях дифференцировки, что определяет их чувствительность или устойчивость к терапии. Дедифференцированные клетки с низкой экспрессией транскрипционного фактора MITF устойчивы как к таргетной терапии, так и к иммунотерапии. Они используют окислительное фосфорилирование вместо гликолиза — и именно этот метаболический переключатель становится новой терапевтической мишенью.
Также рассмотрены перспективы эпигенетической терапии: ингибиторы гистоновых метилтрансфераз (G9a), деацетилаз (HDAC), деметилаз (LSD1) и метилтрансфераз (EZH1) — многие из которых уже проходят клинические испытания. Модуляция альтернативного сплайсинга РНК также рассматривается как перспективный подход к усилению противоопухолевого иммунитета.
Вклад Хадассы
Участие профессора Михаль Лотем в данной публикации подтверждает позицию Хадассы как одного из мировых исследовательских центров в области лечения меланомы и иммуноонкологии.
Институт онкологии Шаретт и Институт исследований рака Хадассы активно участвуют в международных клинических испытаниях новых иммунотерапевтических подходов, включая ингибиторы контрольных точек нового поколения, клеточную терапию и персонализированные стратегии лечения.
Пациентам с меланомой доступен полный спектр современных методов диагностики и лечения: дерматоскопия и молекулярная диагностика, хирургия по методу Мооса, таргетная терапия (ингибиторы BRAF/MEK), иммунотерапия, а также участие в клинических исследованиях новых препаратов.
Источник: Flaherty KT, Aplin AE, Davies MA, Hacohen N, Herlyn M, Hoon D, Hwu P, Lotem M, Mule J, Wargo JA, Fisher DE. Facts & Hopes: towards the next quantum leap in melanoma. Clin Cancer Res. 2025 Jul 15;31(14):2882–2889. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-0278
Консультация онколога
Для получения экспертного мнения специалистов Хадассы по диагностике и лечению меланомы отправьте медицинские документы:
Ответ в течение 24 часов. Консультация на русском языке.
