Биологи Массачусетского технологического института (MIT) и института биомедицинских исследований Уайтхед обнаружили «слабое место» раковых клеток, что может быть использовано при разработке более эффективных препаратов для лечения опухолей головного мозга.
Исследователи из института Уайтхед и института Коха при MIT обнаружили, что субпопуляция опухолевых клеток глиобластомы зависит от определенных ферментов, разрушающих аминокислоту глицин. При отсутствии таких ферментов, токсичные продукты метаболизма скапливаются внутри опухолевых клеток, вызывая их гибель.
«
Блокирование ферментов может стать основой нового метода борьбы с подобными опухолями», - утверждает Дохун Ким, врач-исследователь института Уайтхед и ведущий автор исследования, которое было опубликовано 8 апреля в онлайн- выпуске Nature.
Ведущим автором научной статьи является Дэвид Сабатини, профессор биологии в MIT и сотрудник института Уайтхед. Также участие в исследовании принимали Мэтью Вандер Хайден, доцент биологии и сотрудник института Коха и сотрудники его лаборатории.
Ученые обратили внимание на фермент GLDC в ходе исследования врожденных нарушений метаболизма, которые возникают, если в клетках не хватает определенного метаболического фермента. Множество подобных нарушений сказываются на развитии головного мозга; наиболее распространенным случаем является фенилкетонурия, характеризующаяся неспособностью к расщеплению аминокислоты фенилаланин. Больные фенилкетонурией должны воздерживаться от употребления продуктов, содержащих фенилаланин, чтобы не допустить таких осложнений, как умственная отсталость и судорожные пароксизмы.
Утрата фермента GLDC приводит к заболеванию под названием некетотическая гиперглицинемия, которое вызывает накопление глицина в головном мозге и может привести к тяжелой умственной отсталости. Фермент GLDC также часто гиперактивен в подгруппе клеток глиобластомы, наиболее распространенной и агрессивной опухоли головного мозга.
Исследователи обнаружили, что гиперэкспрессия фермента GLDC, отвечающего за разрушение аминокислоты глицин, происходит только в клетках глиобластомы. В них также обнаружен повышенный уровень экспрессии гена SHMT2, который преобразует аминокислоту серин в глицин. Клетки глиобластомы настолько зависят от GLDC, что после его утраты неизбежно наступает их гибель.
Дальнейшие исследования выявили, что повышенная экспрессия гена SHMT2 происходит в ишемических областях глиобластомы, где снижено содержание кислорода и питательных элементов. Ишемические области часто встречаются в центральной части опухоли, где плохое кровоснабжение. Исследователи обнаружили, что ген SHMT2 помогает клеткам выжить в этой среде с низким содержанием кислорода из-за его влияния на PKM2 – фермент, который помогает расщеплять глюкозу и также принимает участие в образовании новых раковых клеток.
«Клетки с высокой активностью гена SHMT2 имеют низкую активность фермента PKM2 и, следовательно, низкий уровень потребления кислорода, чтобы выжить в ишемической микросреде опухоли», - поясняет д-р Ким.
В то же время высокая активность гена SHMT2 приводит к образованию большого количества глицина, который клетки должны разрушать с помощью фермента GLDC. Без фермента GLDC клетки пытаются расщеплять глицин другим путем, что приводит к образованию токсичных продуктов, уничтожающих клетки опухоли.
Исследователи полагают, что опухолевые клетки, зависимые от фермента GLDC, могут быть уничтожены с помощью препаратов, блокирующих его активность. В настоящее время ученые находятся в поиске таких соединений.
