X-сцепленная адренолейкодистрофия (X-ALD) - наследственное нейрометаболическое заболевание, вызванное мутациями в гене ABCD1, который кодирует белок, участвующий в транспорте жирных кислот в пероксисомы. Дефект ABCD1 приводит к накоплению насыщенных очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в тканях и органах, в первую очередь в коре надпочечников и белом веществе головного мозга. X-ALD наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и поражает преимущественно лиц мужского пола. Заболеваемость оценивается как 1:20000 новорожденных мальчиков.
Клинические формы и проявления
X-ALD характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений даже среди членов одной семьи с одинаковыми мутациями гена ABCD1. Выделяют несколько основных форм заболевания:
- Церебральная форма с ранним началом (CALD) - наиболее тяжелый фенотип, который развивается у 30-40% мальчиков с X-ALD, обычно в возрасте 3-10 лет. Характеризуется быстро прогрессирующей воспалительной демиелинизацией белого вещества мозга, приводя к спастическому парапарезу, когнитивным нарушениям, эпилептическим приступам, нарушениям зрения и слуха, деменции. Без лечения пациенты с CALD погибают в течение нескольких лет после начала заболевания.
- Адреномиелоневропатия (AMN) - более мягкая форма с поздним началом, развивающаяся у большинства взрослых мужчин с X-ALD (обычно после 20 лет) и части женщин-носительниц. Проявляется прогрессирующей спастической параплегией, нарушениями чувствительности, недержанием мочи, импотенцией. Часть пациентов с AMN также имеют надпочечниковую недостаточность. Течение AMN медленнее, чем при CALD, но с возрастом у 20% пациентов происходит быстрое ухудшение с присоединением церебральных симптомов.
- Надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона) - встречается у 70-80% мальчиков и подростков с X-ALD, часто бывает первым симптомом заболевания. Проявляется гипотонией, гиперпигментацией кожи, рвотой, коллапсом. Без своевременной заместительной терапии глюкокортикоидами смертельно опасна.
- Бессимптомные формы - выявляются только биохимически (по повышению ОДЦЖК в крови) у части мужчин с X-ALD и большинства женщин-гетерозиготных носительниц. Часть этих пациентов остается бессимптомной всю жизнь, но у других позже разовьется AMN или церебральная форма.
Для всех форм X-ALD характерно повышение уровня ОДЦЖК ( в плазме крови, часто на порядок и более по сравнению с нормой. Биохимический анализ ОДЦЖК в настоящее время является основным методом диагностики X-ALD. Диагноз подтверждается молекулярно-генетическим исследованием гена ABCD1.
Терапевтические подходы
- Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является методом выбора для пациентов с ранней церебральной формой X-ALD. При пересадке на начальных стадиях CALD (оценка по шкале Loes по МРТ ≤10 баллов, оценка по шкале неврологических функций ≤2 баллов) ТГСК останавливает прогрессирование демиелинизации и сохраняет неврологические функции у большинства пациентов. Рекомендуется проводить МРТ головного мозга каждые 6 месяцев всем мальчикам с X-ALD в возрасте от 3 до 12 лет для раннего выявления CALD еще до появления клинических симптомов. Имеются данные о том, что добавление высоких доз N-ацетилцистеина во время и после ТГСК улучшает неврологические исходы у пациентов с ранними симптомами CALD.
- Генная терапия является альтернативой ТГСК и одобрена в Европе для лечения ранней CALD у пациентов без HLA-совместимого донора. Метод основан на трансдукции аутологичных CD34+ клеток пациента лентивирусным вектором, несущим функциональную копию гена ABCD1, с последующей трансплантацией модифицированных клеток. В клинических испытаниях генная терапия продемонстрировала сопоставимую с аллогенной ТГСК эффективность в стабилизации церебральной демиелинизации и имеет потенциальные преимущества в плане безопасности и доступности.
- Заместительная терапия глюкокортикоидами показана всем пациентам с X-ALD и надпочечниковой недостаточностью. Препаратами выбора являются гидрокортизон для детей и преднизолон для взрослых. Минералокортикоиды (флудрокортизон) добавляют при наличии солевых потерь. Заместительная терапия пожизненная, с коррекцией доз в условиях стресса.
- Масло Лоренцо - специальное масло, снижающее уровень ОДЦЖК в крови. Несмотря на противоречивые данные клинических испытаний, многие эксперты рекомендуют масло Лоренцо в качестве дополнительной терапии бессимптомным мальчикам и мужчинам с X-ALD. Возможно, масло Лоренцо уменьшает риск развития CALD при назначении в детском возрасте.
- Симптоматическая терапия при адреномиелоневропатии включает в себя баклофен, тизанидин и ботулотоксин для лечения спастичности, амитриптилин и габапентин для невропатической боли, антидепрессанты и психотерапию для коррекции эмоциональных расстройств. Также применяются ЛФК, механотерапия, трудотерапия. Пациентам с нарушениями ходьбы могут потребоваться ортезы или коляски.
В настоящее время не существует этиопатогенетической терапии, способной вылечить X-сцепленную адренолейкодистрофию или полностью предотвратить развитие неврологических симптомов. Однако комплексная терапия, включающая ТГСК/генную терапию на ранних стадиях CALD, регулярный нейровизуализационный скрининг (МРТ) мальчиков из групп риска, заместительную терапию надпочечниковой недостаточности и персонализированную симптоматическую терапию, позволяет значительно улучшить прогноз и качество жизни пациентов с этим тяжелым заболеванием.
Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?
- Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
- Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.
