Нарушения цикла мочевины

Цикл мочевины - это серия биохимических реакций, которые происходят в организме для превращения токсичного аммиака, образующегося при распаде белков, в менее токсичную мочевину, которая затем выводится из организма с мочой. Нарушения этого цикла приводят к накоплению аммиака в крови и тканях, что может вызвать серьезные последствия для здоровья, особенно для нервной системы.

Важно отметить, что новорожденные с тяжелыми мутациями в любом из первых четырех ферментов цикла мочевины могут казаться здоровыми при рождении, но способны стать критически больными в течение первых 36-48 часов жизни. Поэтому существует риск того, что такой новорожденный может быть выписан из роддома до появления симптомов, которые в дальнейшем могут быть не распознаны родителями. Это подчеркивает важность раннего выявления нарушений цикла мочевины.

Причины нарушений цикла мочевины

Наиболее частой причиной нарушений цикла мочевины являются наследственные заболевания, связанные с дефектами ферментов или транспортных молекул, участвующих в этом цикле. К ним относятся:

1. Дефицит орнитинтранскарбамилазы (ОТК) - наиболее частая форма, сцепленная с X-хромосомой
2. Дефицит карбамоилфосфатсинтетазы I (КФС I)
3. Дефицит N-ацетилглутаматсинтазы (НАГС) - очень редкая форма, имитирующая дефицит КФС I
4. Дефицит аргининосукцинатсинтетазы (АСС) - вторая по частоте форма
5. Дефицит аргининосукцинатлиазы (АСЛ)
6. Дефицит аргиназы - проявляется обычно после 3 лет
7. Дефекты транспортеров (ORNT1, цитрин)

Реже нарушения цикла мочевины могут быть вызваны приобретенными факторами, такими как тяжелые заболевания печени, некоторые лекарственные препараты (например, вальпроевая кислота), а также состояния, приводящие к катаболизму белков (голодание, стресс, инфекции).

Патофизиология

Гипераммониемия играет ключевую роль в токсическом действии на центральную нервную систему (ЦНС) при нарушениях цикла мочевины. Эффекты гипераммониемии более выражены в развивающемся мозге и зависят от уровня аммиака и длительности воздействия. В мозге новорожденных гипераммониемия вызывает отек из-за набухания астроцитов, что является ключевым фактором в развитии судорог, комы и когнитивных нарушений.

Клинические проявления

Симптомы нарушений цикла мочевины обусловлены токсическим действием аммиака на центральную нервную систему. Они могут варьировать от легких когнитивных нарушений до тяжелой энцефалопатии и комы. Характерные признаки включают:

1. Вялость, сонливость, спутанность сознания
2. Головную боль, тошноту, рвоту
3. Судороги, тремор, мышечную гипотонию
4. Отказ от еды, срыгивания у младенцев
5. Нарушения дыхания (гипервентиляция, апноэ)

У новорожденных и младенцев симптомы обычно появляются в первые дни или недели жизни после периода нормального развития. У детей старшего возраста и взрослых заболевание может проявляться эпизодами энцефалопатии, провоцируемыми катаболическими состояниями.

Диагностика

Диагноз нарушений цикла мочевины основывается на биохимических и молекулярно-генетических исследованиях:

1. Определение уровня аммиака в крови: характерно значительное повышение (более 150 мкмоль/л у новорожденных и более 100 мкмоль/л у детей).
2. Исследование аминокислот и ацилкарнитинов в крови методом тандемной масс-спектрометрии: выявление специфических нарушений, характерных для разных типов дефицита ферментов (повышение глутамина и аланина, снижение аргинина, изменения уровня цитруллина).
3. Анализ органических кислот мочи: повышение уровня оротовой кислоты характерно для дефицита ОТК.
4. Молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в генах, кодирующих ферменты цикла мочевины.

Лечение

Лечение нарушений цикла мочевины должно проводиться под наблюдением специалистов в области медицинской генетики и метаболических заболеваний. При выявлении гипераммониемии у новорожденного основной целью является быстрое снижение уровня аммиака и ограничение поступления белка с питанием.

Необходимые меры включают:

• Прекращение поступления белка (кратковременно)
• Внутривенное введение глюкозы и инсулина для подавления катаболизма белков
• Применение препаратов для выведения аммиака (бензоат натрия, фенилацетат, фенилбутират)
• Гемодиализ или гемофильтрация при критическом повышении аммиака

• Низкобелковая диета с ограничением потребления белка
• Применение специализированных аминокислотных смесей
• Назначение аргинина или цитруллина для стимуляции альтернативных путей выведения аммиака
• Регулярный мониторинг уровня аммиака и аминокислот крови

Крайне важны своевременная диагностика и интенсивное лечение любых провоцирующих факторов (инфекций, стресса, голодания), а также обучение пациентов и их семей правилам неотложной помощи при метаболическом кризе. В лечении пациентов с нарушениями цикла мочевины необходимо участие мультидисциплинарной команды, включающей генетиков, педиатров, диетологов, неврологов, нефрологов и специалистов по интенсивной терапии.

Прогноз

Прогноз при нарушениях цикла мочевины зависит от типа и тяжести дефицита фермента, возраста дебюта и своевременности лечения. При тяжелых формах с неонатальным началом смертность достигает 50% даже при интенсивной терапии. Пациенты, пережившие гипераммониемический криз, часто имеют тяжелые неврологические последствия (судорожный синдром, задержку психомоторного развития).

При своевременной диагностике и адекватном пожизненном лечении многие пациенты могут иметь близкое к нормальному качество жизни. Однако даже у них сохраняется высокий риск жизнеугрожающих метаболических кризов при провоцирующих факторах.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.