Тромбастения Гланцмана

Этиология и патогенез

ТГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу и вызывается мутациями в генах ITGA2B или ITGB3, расположенных на длинном плече 17-й хромосомы (17q21). Эти гены кодируют субъединицы αIIb и β3 интегрина αIIbβ3 соответственно. На сегодняшний день описано более 500 мутаций, приводящих к ТГ. У пациента заболевание развивается при наличии двух одинаковых мутаций (гомозиготность) или двух разных мутаций (компаунд-гетерозиготность) в генах ITGA2B и/или ITGB3.

Мутации приводят к нарушению синтеза, процессинга, экспрессии на мембране или функции интегрина αIIbβ3. В норме при активации тромбоцита этот интегрин переходит в конформацию, способную связывать фибриноген. Образующиеся "мостики" из фибриногена между αIIbβ3 соседних тромбоцитов обеспечивают их агрегацию. При ТГ этот процесс нарушен, что ведет к недостаточности первичного гемостаза. Кроме того, у пациентов с ТГ отмечается сниженная генерация тромбина, что дополнительно нарушает гемостаз за счет замедления превращения фибриногена в фибрин.

Эпидемиология

ТГ является крайне редким заболеванием с распространенностью от 1:200 000 до 1:1 000 000 в общей популяции. Однако в регионах с высокой частотой близкородственных браков (Иран, Ирак, южная Индия, палестинские территории, Иордания) встречаемость ТГ может достигать 1:200000. Заболевание несколько чаще диагностируют у женщин, что, вероятно, связано с повышенным вниманием к маточным кровотечениям. Большинство случаев ТГ выявляются в детском или подростковом возрасте, хотя описаны дебюты и в более старших возрастных группах.

Клиническая картина

Для ТГ характерны спонтанные или посттравматические кровотечения, которые обычно возникают в первые годы жизни. Наиболее частыми проявлениями являются:

• Кожные геморрагии: петехии, экхимозы, гематомы
• Кровотечения из слизистых оболочек: носовые (у 80% пациентов), десневые, маточные
• Желудочно-кишечные кровотечения
• Гематурия
• Кровоизлияния в мышцы и суставы

Тяжесть геморрагического синдрома варьирует от легкой до крайне тяжелой и коррелирует с количеством и функцией интегрина αIIbβ3 на поверхности тромбоцитов. У девочек одним из первых симптомов ТГ может быть тяжелое маточное кровотечение в пубертатном периоде. У некоторых пациентов заболевание долго протекает бессимптомно и диагностируется только при развитии тяжелого кровотечения после травмы или операции.

При объективном осмотре, помимо кожных геморрагий, могут выявляться признаки хронической постгеморрагической анемии.

Диагностика

Международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH) разработан диагностический алгоритм для ТГ и других наследственных тромбоцитарных дисфункций. При подозрении на ТГ необходимо оценить:

1. Клиническую картину и семейный анамнез кровотечений
2. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов
3. Базовые показатели коагулограммы: АЧТВ, протромбиновое время, тромбиновое время, фибриноген, антиген и активность фактора Виллебранда

У пациентов с ТГ при нормальном количестве тромбоцитов выявляют удлинение времени кровотечения или его аналога в PFA-100, INNOVANCE PFA-200. Агрегация тромбоцитов на различные индукторы (АДФ, адреналин, коллаген, арахидоновую кислоту), кроме ристоцетина, резко снижена или отсутствует. При проведении проточной цитофлуориметрии отмечается снижение экспрессии αIIbβ3 (CD41/CD61) на поверхности тромбоцитов при нормальной экспрессии других гликопротеинов (CD42a, CD42b).

Для дифференциальной диагностики ТГ с другими тромбоцитопатиями может использоваться электронная микроскопия тромбоцитов. "Золотым стандартом" диагностики является выявление патогенных вариантов в генах ITGA2B и ITGB3 методом секвенирования.

Лечение

Терапия ТГ зависит от тяжести кровотечения и включает как местные и медикаментозные методы, так и трансфузионную терапию.

При легких кровотечениях эффективны местные гемостатические средства (фибриновый клей, желатиновая губка и др.), а также системное использование транексамовой кислоты. При десневых кровотечениях применяют транексамовую кислоту в виде полосканий.

Умеренные и тяжелые геморрагии, кровотечения при травмах и операциях требуют трансфузии тромбоцитов и/или введения рекомбинантного активированного фактора VII (rFVIIa). Переливание донорских тромбоцитов является основным методом профилактики и лечения массивных кровотечений при ТГ, однако оно сопряжено с риском аллоиммунизации и рефрактерности к последующим трансфузиям.

Рекомбинантный фактор VIIa (эптаког альфа) представляет собой альтернативу тромбоцитам. Он связывается с поверхностью активированных тромбоцитов и катализирует образование большого количества тромбина, что позволяет "обходным путем" стимулировать гемостаз. В США rFVIIa одобрен для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с ТГ и аллоиммунизацией к тромбоцитам, а в Европе - дополнительно у пациентов с антителами к αIIbβ3. Эффективность rFVIIa сопоставима или превышает таковую для тромбоцитов, особенно при купировании хирургических кровотечений.

Для женщин с ТГ и тяжелыми меноррагиями показана превентивная терапия эстроген-гестагенными препаратами или введение левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы. При неэффективности гормональной терапии возможно проведение аблации эндометрия или гистерэктомии. Роды через естественные родовые пути требуют профилактического введения транексамовой кислоты или rFVIIa, а при кесаревом сечении предпочтительно использование rFVIIa.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимого донора предлагается пациентам с крайне тяжелым, жизнеугрожающим течением ТГ. Трансплантация позволяет достичь полного излечения, однако сопряжена со значительными рисками.

Ведение беременности

Беременность и роды у женщин с ТГ представляют особую проблему, поскольку сопряжены с повышенными рисками жизнеугрожающих кровотечений как у матери, так и у плода. Многодисциплинарное ведение пациенток на протяжении прегравидарного, антенатального, интранатального и постнатального периодов имеет решающее значение для оптимизации исходов беременности.

На этапе планирования беременности женщинам с ТГ необходима консультация гематолога, акушера-гинеколога и генетика для оценки рисков и выработки плана ведения. Всем потенциальным отцам следует предлагать генетическое тестирование для выявления носительства мутаций в генах ITGA2B и ITGB3. При высоком риске рождения ребенка с ТГ (оба родителя - носители мутаций) рекомендуется преимплантационная или пренатальная диагностика.

Во время беременности пациентки с ТГ должны регулярно наблюдаться мультидисциплинарной командой, включающей акушера-гинеколога, гематолога и анестезиолога. В каждом триместре необходим контроль уровня гемоглобина для своевременного выявления и коррекции анемии. Антенатально следует минимизировать риск травматизации плода при выполнении инвазивных процедур (амниоцентез, биопсия ворсин хориона). Во второй половине беременности требуется составление плана родоразрешения с участием всех специалистов.

Роды через естественные родовые пути возможны при головном предлежании плода и отсутствии акушерских противопоказаний. В первом и втором периодах родов показана профилактика кровотечений транексамовой кислотой и/или rFVIIa. При высоком риске кровотечения или по акушерским показаниям предпочтительно выполнение планового кесарева сечения. При оперативном родоразрешении обязательно профилактическое введение rFVIIa за 15-30 минут до разреза. Инфузию rFVIIa продолжают каждые 2 часа до устойчивого гемостаза. Также проводится введение транексамовой кислоты и при необходимости - трансфузия тромбоцитов.

В послеродовом периоде пациентки с ТГ имеют высокий риск позднего кровотечения, в связи с чем необходимо их нахождение в акушерском стационаре 3-го уровня минимум 3-5 дней после родов. Профилактическое введение транексамовой кислоты и rFVIIa следует продолжать до заживления разрезов и швов, окончания лохий.

Новорожденные от матерей с ТГ должны быть обследованы на предмет тромбоцитопении и кровоточивости. При подтверждении диагноза им необходимы те же профилактические мероприятия, что и взрослым пациентам - исключение травматизации, применение транексамовой кислоты местно и системно, введение rFVIIa при кровотечениях.

Таким образом, беременность при ТГ сопряжена со значительными рисками геморрагических осложнений, но может успешно вестись мультидисциплинарной командой специалистов. Тщательное акушерское наблюдение, профилактическое и лечебное применение гемостатических средств (транексамовая кислота, rFVIIa, тромбоциты) позволяет минимизировать риски для матери и плода и добиться благоприятных исходов в большинстве случаев.

Прогноз

ТГ является тяжелым заболеванием, ассоциированным с риском жизнеугрожающих спонтанных или посттравматических кровотечений. Тем не менее, при современных возможностях терапии прогноз у большинства пациентов относительно благоприятный. Регулярное наблюдение у гематолога, тщательный гемостатический контроль при травмах и операциях, использование тромбоцитов и rFVIIa позволяют эффективно предотвращать и купировать большинство геморрагических эпизодов.