Транстиретиновый амилоидоз

Этиология и патогенез

Транстиретин - это белок, синтезируемый преимущественно печенью и в меньшей степени сосудистым сплетением и сетчаткой глаза. Основная функция TTR - транспорт тироксина (Т4) и ретинол-связывающего белка (РСБ). В норме TTR циркулирует в крови в виде стабильного тетрамера. При наследственных формах ATTR точечные мутации в гене TTR приводят к дестабилизации тетрамера и его диссоциации на мономеры. Мономеры TTR агрегируют и образуют нерастворимые амилоидные фибриллы, откладывающиеся во внеклеточном пространстве различных органов.

При приобретенной форме ATTR (дикий тип, wild-type) отложение амилоида происходит из немутантного TTR. Причины дестабилизации тетрамеров в этом случае до конца не изучены, но полагают, что важную роль играют возрастные посттрансляционные модификации белка и оксидативный стресс.

Клиническая картина

Клинические проявления ATTR зависят от типа мутации TTR и преимущественной локализации амилоидных отложений. Выделяют следующие основные формы ATTR:

1. Транстиретиновая семейная амилоидная полинейропатия (TTR-FAP):
   • Сенсомоторная и автономная нейропатия
   • Нарушения чувствительности, парестезии, нейропатическая боль
   • Ортостатическая гипотензия, нарушения моторики ЖКТ, импотенция
   • Потеря массы тела, трофические язвы стоп
2. Транстиретиновая семейная амилоидная кардиомиопатия (TTR-FAC):
   • Рестриктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность
   • Нарушения ритма и проводимости
   • Внезапная сердечная смерть
3. Транстиретиновый амилоидоз дикого типа (ATTRwt), или системный старческий амилоидоз:
   • Преимущественное поражение сердца (см. TTR-FAC)
   • Стеноз поясничного отдела позвоночного канала
   • Двусторонний синдром карпального канала
4. Транстиретиновая церебральная амилоидная ангиопатия (TTR-CAA):
   • Когнитивные нарушения, деменция
   • Психические расстройства
   • Судорожные припадки
   • Внутримозговые кровоизлияния

Зачастую у пациентов наблюдается сочетание нескольких форм ATTR, что затрудняет своевременную диагностику и лечение.

Диагностика

Диагностика ATTR основывается на комплексной оценке клинической картины, семейного анамнеза, результатов гистологического, биохимического и генетического исследований:

1. Биопсия пораженного органа (нерв, сердце, жировая ткань, слюнные железы) - выявление амилоидных отложений при окраске Конго красным.
2. Иммуногистохимическое исследование - типирование амилоида с помощью анти-TTR антител.
3. Сцинтиграфия с 99mTc-пирофосфатом или 99mTc-DPD - визуализация амилоидных отложений в сердце.
4. Генетическое тестирование - выявление мутаций в гене TTR.
5. Исследование биоптата нерва или сердца методом масс-спектрометрии - определение типа амилоидных фибрилл.

Дополнительные методы исследования (ЭКГ, ЭхоКГ, МРТ сердца, электронейромиография) позволяют оценить степень поражения органов и проводить мониторинг эффективности лечения.

Лечение

В последние годы достигнут значительный прогресс в лечении ATTR, связанный с появлением новых препаратов, направленных на различные звенья патогенеза заболевания:

1. Стабилизаторы TTR (тафамидис, дифлунизал) - предотвращают диссоциацию тетрамеров TTR и образование амилоидных фибрилл.
2. Генная терапия (патисиран, иносерсен) - подавляет синтез мутантного и дикого TTR в печени за счет РНК-интерференции (патисиран) или антисмысловых олигонуклеотидов (иносерсен).
3. Деструкторы амилоида (доксициклин, таурурсодезоксихолевая кислота) - способствуют растворению уже отложившегося амилоида.

При наследственных формах ATTR на ранних стадиях возможна трансплантация печени, позволяющая устранить основной источник мутантного TTR. Симптоматическая терапия включает анальгетики, антиаритмические препараты, диуретики, а также органо-специфическое лечение (кардиостимуляция, хирургическая декомпрессия позвоночного канала и др.).

Прогноз

Своевременная диагностика и раннее начало патогенетической терапии позволяют замедлить прогрессирование ATTR и улучшить прогноз пациентов. Выживаемость при наследственных формах ATTR составляет в среднем 7-12 лет от начала симптомов, при ATTRwt - 3-5 лет от момента установления диагноза. Основными причинами смерти являются сердечная и почечная недостаточность, инфекционные осложнения.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.