Синдром Алажиля

Синдром Алажиля - это редкое наследственное заболевание, характеризующееся множественными врожденными аномалиями. Впервые описанный французским педиатром Даниэлем Алажилем в 1969 году, этот синдром затрагивает различные системы органов, включая печень, сердце, скелет, глаза и лицо. Синдром Алажиля также известен как артериопеченочная дисплазия, синдром Алажиля-Уотсона, синдром Уотсона-Миллера или синдромальная гипоплазия желчных протоков.

Причины и механизмы развития

Синдром Алажиля вызывается мутациями в одном из двух генов: JAG1 или NOTCH2. Эти гены играют важную роль в эмбриональном развитии, участвуя в регуляции клеточной дифференцировки и формировании органов. Мутации приводят к нарушению передачи сигналов между клетками и, как следствие, к аномальному развитию различных тканей и органов.

В большинстве случаев (около 94-96%) синдром Алажиля вызывается мутациями в гене JAG1, расположенном на коротком плече 20-й хромосомы. Оставшиеся 1-2% случаев связаны с мутациями в гене NOTCH2, локализованном на коротком плече 1-й хромосомы. Наследование синдрома Алажиля происходит по аутосомно-доминантному типу, что означает 50% вероятность передачи мутантного гена и заболевания потомству. У 50-70% пациентов с синдромом Алажиля мутации возникают de novo.

Эпидемиология

В связи с вариабельностью клинических проявлений, точная частота встречаемости синдрома Алажиля неизвестна. По оценкам, распространенность синдрома варьирует от 1:30000 до 1:100000.

Клинические проявления

Синдром Алажиля характеризуется вариабельностью клинических проявлений даже среди членов одной семьи. Основные признаки включают:

1. Холестаз (нарушение оттока желчи) и другие заболевания печени, вызванные гипоплазией желчных протоков
2. Врожденные пороки сердца, чаще всего стеноз легочной артерии (67%), тетрада Фалло (16%), дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, стеноз аорты, коарктация аорты
3. Скелетные аномалии, такие как "бабочковидные" позвонки, аномалии грудной клетки
4. Характерные черты лица: широкий лоб, глубоко посаженные глаза, прямой нос с закругленным кончиком, выступающие уши, треугольное лицо с заостренным подбородком
5. Офтальмологические нарушения, включая задний эмбриотоксон (утолщение десцеметовой мембраны роговицы)
6. Аномалии почек: дисплазия, мезангиолипидоз клубочков, почечный тубулярный ацидоз
7. Сосудистые аномалии: аневризмы, болезнь Мойамойа, аномалии церебральных и почечных артерий, синдром среднего отдела аорты

Другие ассоциированные признаки включают задержку роста и развития, иммунодефицит, рецидивирующие инфекции, панкреатическую недостаточность.

Тяжесть проявлений значительно варьирует у разных пациентов. Синдром Алажиля может протекать от субклинической до жизнеугрожающей формы со смертностью до 10%.

Диагностика

Диагноз синдрома Алажиля основывается на наличии трех из семи основных клинических признаков. Гипоплазия желчных протоков в биоптате печени больше не считается обязательным критерием, вместо этого можно использовать наличие холестаза. Лица с пораженным родственником первой степени родства, не соответствующие полным клиническим критериям, но имеющие один или несколько признаков, также должны быть диагностированы с синдромом Алажиля.

Лабораторные и инструментальные исследования включают:

1. Биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, желчные кислоты, холестерин, триглицериды)
2. УЗИ печени, сцинтиграфия с технецием-99m, биопсия печени
3. Анализ мочи для выявления почечного тубулярного ацидоза
4. ЭхоКГ сердца, рентгенография позвоночника, МРТ/КТ сосудов
5. Офтальмологическое и неврологическое обследование
6. Молекулярно-генетическое тестирование генов JAG1 и NOTCH2

Лечение

Лечение синдрома Алажиля требует мультидисциплинарного подхода в зависимости от имеющихся проявлений:

1. Лечение холестаза и заболеваний печени (препараты УДХК, налтрексон, рифампицин, колесевелам, холестирамин, хирургические методы). При терминальной стадии печеночной недостаточности - трансплантация печени.
2. Коррекция врожденных пороков сердца хирургическим путем.
3. Лечение офтальмологических и сосудистых нарушений по показаниям.
4. Новым вариантом лечения холестатического зуда у пациентов с синдромом Алажиля является мараликсибат (Livmarli) - пероральный ингибитор илеального переносчика желчных кислот (IBAT). Мараликсибат уменьшает реабсорбцию желчных кислот в подвздошной кишке, тем самым снижая их концентрацию в печени и улучшая симптомы холестаза и зуда. Препарат одобрен FDA в 2021 году для пациентов с синдромом Алажиля в возрасте от 1 года и старше.
   
5. Нутритивная поддержка, коррекция дефицита жирорастворимых витаминов для обеспечения нормального роста и развития.
6. Регулярное наблюдение кардиолога, гастроэнтеролога, офтальмолога, нефролога, нутрициолога.

Прогноз

Прогноз при синдроме Алажиля зависит от тяжести клинических проявлений, в первую очередь со стороны сердца и печени. При своевременной диагностике, регулярном мониторинге и адекватном лечении многие пациенты доживают до взрослого возраста. Однако смертность может достигать 10% при тяжелом поражении сердца, печени или сосудистой системы.

Заключение

Синдром Алажиля - это редкое генетическое заболевание с множественными клиническими проявлениями. Своевременная диагностика, мультидисциплинарный подход к лечению и регулярное медицинское наблюдение играют ключевую роль в улучшении качества жизни и прогноза пациентов. Необходимы дальнейшие исследования для разработки новых методов терапии и оптимизации ведения пациентов с этим сложным заболеванием.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.