Мелкоклеточный рак легкого

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) - это высокозлокачественная нейроэндокринная опухоль, которая составляет около 15% всех злокачественных новообразований легких. МРЛ характеризуется быстрым ростом, ранним метастазированием и высокой чувствительностью к химио- и лучевой терапии. Несмотря на первоначальный ответ на лечение, прогноз при МРЛ остается неблагоприятным из-за частых рецидивов и развития лекарственной устойчивости.

Эпидемиология и факторы риска

МРЛ чаще встречается у мужчин старше 60 лет. Главным фактором риска является курение - более 95% пациентов с МРЛ являются курильщиками. Другие факторы включают воздействие радона, асбеста, мышьяка, хрома, никеля, бериллия, кадмия. Кроме того, МРЛ может развиться на фоне хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В последние годы заболеваемость МРЛ снижается, что связано с сокращением распространенности курения.

Патогенез

МРЛ происходит из клеток-предшественников нейроэндокринной системы бронхов. Для этой опухоли характерны мутации генов-супрессоров опухолевого роста TP53 и RB1, а также активация онкогенов MYC, SOX2, FGFR1. Эти молекулярные нарушения приводят к утрате контроля над клеточным циклом, усилению пролиферации и подавлению апоптоза опухолевых клеток. Крайне высокая митотическая активность клеток МРЛ обусловливает стремительное прогрессирование заболевания.

Клиническая картина

Начальные симптомы МРЛ неспецифичны и включают кашель, одышку, боль в груди, кровохарканье, похудание, слабость. Нередко МРЛ манифестирует с синдромов сдавления верхней полой вены, вовлечения возвратного гортанного нерва или симптоматики отдаленных метастазов в головном мозге, костях, печени, надпочечниках. У 10% пациентов развиваются паранеопластические синдромы (синдром Кушинга, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, миастения Ламберта-Итона). Часто диагноз устанавливается уже на распространенной стадии.

Диагностика

Диагноз МРЛ основывается на морфологическом исследовании биоптатов опухоли, полученных при бронхоскопии, трансторакальной пункции или торакоскопии. В цитологических и гистологических препаратах выявляются мелкие округлые или овальные клетки с крупными гиперхромными ядрами, узкой цитоплазмой, многочисленными митозами и очагами некроза. Для подтверждения нейроэндокринной дифференцировки используются иммуногистохимические маркеры - хромогранин А, синаптофизин, CD56. При морфологической и иммунофенотипической диагностике иногда возникают сложности в дифференциальной диагностике МРЛ с лимфомами и мелкоклеточными вариантами других опухолей.

Обязательное обследование при подозрении на МРЛ включает компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости, таза и головного мозга, остеосцинтиграфию. Для уточнения стадии опухолевого процесса выполняют биопсию медиастинальных лимфоузлов и трансбронхиальную биопсию легкого, а в отдельных случаях - торакоскопию, медиастиноскопию или лапароскопию. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой играет важную роль в детекции метастазов МРЛ. При подтверждении диагноза МРЛ также необходимы лабораторные исследования - клинический анализ крови с подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (креатинин, электролиты, кальций, АЛТ, АСТ), исследование свертывающей системы крови.

Стадирование

Стадирование МРЛ традиционно проводится по упрощенной двухэтапной системе:

• Локализованная стадия: опухоль ограничена одной половиной грудной клетки и регионарными лимфоузлами средостения и корня легкого
• Распространенная стадия: опухоль вышла за пределы одной половины грудной клетки, имеются отдаленные метастазы

По 8 редакции классификации TNM выделяют четыре стадии МРЛ (I-IV), однако на практике чаще применяют двухэтапную систему.

Лечение

Выбор терапии МРЛ определяется стадией болезни и общим состоянием пациента, оцененным по шкале ECOG. На локализованной стадии применяют комбинированное лечение - 4-6 циклов химиотерапии с включением препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) и этопозида одновременно с лучевой терапией на область первичной опухоли и средостения. После завершения химиолучевого лечения рекомендуется профилактическое облучение головного мозга для предотвращения метастазов.

Стандартом лечения МРЛ распространенной стадии является химиотерапия с включением препаратов платины и этопозида. Наиболее часто используется режим EP (этопозид + цисплатин), позволяющий достичь ответа у 50-80% пациентов. Применение более интенсивных режимов (ICE - ифосфамид, карбоплатин, этопозид) не привело к улучшению результатов, но сопровождалось большей токсичностью. После завершения 4-6 циклов химиотерапии при достижении эффекта проводится профилактическое облучение головного мозга.

При рецидивах МРЛ выделяют платиночувствительные формы (интервал без прогрессирования более 3 месяцев после окончания первой линии) и платинорезистентные (рецидив менее чем через 3 месяца). В первом случае возможно повторное применение платиносодержащих режимов, во втором используют монохимиотерапию топотеканом, иринотеканом, паклитакселом, доцетакселом, винорелбином, гемцитабином, ломустином. Однако эффективность лечения остается низкой - медиана продолжительности жизни при рецидивах МРЛ составляет 4-6 месяцев.

Новым подходом к лечению МРЛ является иммунотерапия - ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (анти-PD-1 антитела ниволумаб, пембролизумаб). Добавление иммунотерапии к химиотерапии первой линии улучшает отдаленные результаты лечения распространенного МРЛ. Комбинация атезолизумаба и химиотерапии недавно одобрена для первой линии терапии распространенного МРЛ.

Прогноз

Прогноз при МРЛ зависит от стадии заболевания и ответа на лечение. При локализованных стадиях 5-летняя выживаемость достигает 20-25% при комбинированной химиолучевой терапии. При распространенном МРЛ медиана общей выживаемости составляет около 10 месяцев, а 5-летняя выживаемость не превышает 5%. Ожидается, что внедрение в клиническую практику иммуноонкологических препаратов улучшит эти показатели. Большое значение в прогнозировании течения МРЛ имеют молекулярно-генетические маркеры, поиск и валидация которых активно ведутся.

Заключение

Таким образом, мелкоклеточный рак легкого является агрессивной нейроэндокринной опухолью с крайне неблагоприятным прогнозом. Ранняя диагностика и своевременное начало мультимодального лечения, включающего химиотерапию, лучевую терапию и профилактическое облучение головного мозга, позволяют улучшить отдаленные результаты. Однако кардинальное повышение выживаемости пациентов с МРЛ возможно лишь при внедрении в клиническую практику инновационных лекарственных препаратов, таких как ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Дальнейший прогресс в лечении МРЛ связан с углубленным изучением молекулярных основ канцерогенеза и идентификацией новых терапевтических мишеней.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.