Фолликулярная лимфома

Этиология и патогенез

Фолликулярная лимфома развивается из В-лимфоцитов герминативных центров лимфоидных фолликулов. Ключевым событием в патогенезе фолликулярной лимфомы является транслокация t(14;18)(q32;q21), которая приводит к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL-2 и нарушению запрограммированной клеточной гибели. Однако одной этой транслокации недостаточно для развития лимфомы - требуется появление дополнительных генетических аберраций. В части случаев фолликулярная лимфома может трансформироваться в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Клиническая картина

Типичными проявлениями фолликулярной лимфомы являются:

• Безболезненное увеличение периферических лимфоузлов (чаще шейных, надключичных, подмышечных, паховых)
• Увеличение внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов без выраженных симптомов
• Спленомегалия (примерно у 50% пациентов)
• Вовлечение костного мозга (до 70% случаев)
• Отсутствие конституциональных симптомов (ночные поты, лихорадка, похудание) в большинстве случаев

Для фолликулярной лимфомы характерно медленное прогрессирование в течение нескольких лет, нередко со спонтанными ремиссиями. B-симптомы наблюдаются менее чем у 20% пациентов, и их появление должно вызывать подозрение на трансформацию в агрессивную лимфому. Однако со временем опухоль может стать рефрактерной к терапии.

Диагностика

Диагноз фолликулярной лимфомы устанавливается по данным биопсии лимфатического узла. При гистологическом исследовании отмечается нодулярная (фолликулярная) архитектоника с пролиферацией центроцитов и центробластов. Характерна экспрессия пан-В-клеточных маркеров (CD19, CD20, CD79a) и антигена фолликулярных клеток CD10. Цитологическая градация фолликулярной лимфомы проводится по количеству центробластов и делится на 3 степени (1-2, 3А, 3В). При иммуногистохимическом исследовании выявляется гиперэкспрессия BCL-2. Фолликулярная лимфома 3B градации имеет более агрессивное течение и лечится по принципам терапии диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Стадирование фолликулярной лимфомы проводится по классификации Ann Arbor с указанием наличия или отсутствия конституциональных симптомов. Обязательными диагностическими процедурами являются позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), биопсия костного мозга, клинический и биохимический анализы крови. Для оценки прогноза используется интегральный индекс FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index).

Лечение

Терапевтический подход при фолликулярной лимфоме зависит от распространенности заболевания, наличия симптомов и факторов риска. При локальных стадиях (I-II) методом выбора является лучевая терапия на зоны поражения. Такой подход позволяет достичь полных ремиссий у 90% пациентов.

При распространенных стадиях (III-IV) лечение определяется наличием показаний к началу терапии, к которым относятся: большая опухолевая масса, симптомы интоксикации, цитопении, компрессионные синдромы, быстрая прогрессия. При отсутствии показаний к лечению возможна тактика динамического наблюдения ("watch and wait").

Стандартом первой линии терапии распространенной фолликулярной лимфомы является иммунохимиотерапия - комбинация моноклонального анти-CD20 антитела ритуксимаба с режимами CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон) или бендамустином. Режим ритуксимаб-бендамустин показал преимущество перед R-CHOP по выживаемости без прогрессирования, но не по общей выживаемости.

При достижении ремиссии проводится поддерживающая терапия ритуксимабом каждые 2 месяца на протяжении 2 лет. Такой подход позволяет увеличить выживаемость без прогрессирования, но не влияет на общую выживаемость.

При рецидивах и рефрактерных формах фолликулярной лимфомы могут использоваться другие режимы иммунохимиотерапии, не содержащие антрациклинов, такие как ритуксимаб с флударабином или ритуксимаб с леналидомидом.

Из новых таргетных препаратов для лечения рецидивов фолликулярной лимфомы одобрены ингибиторы PI3K (иделалисиб, копанлисиб), ингибитор BCL-2 венетоклакс, конъюгат антитела с цитотоксическим агентом полатузумаб ведотин, биспецифические антитела (моcунетузумаб).

Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может применяться при фолликулярной лимфоме в качестве консолидирующей терапии у молодых пациентов с неблагоприятными факторами риска, достигших ответа на индукционную терапию, а также при множественных рецидивах и рефрактерном течении после нескольких линий иммунохимиотерапии. Аллогенная трансплантация используется редко, лишь у отдельных пациентов с агрессивным течением заболевания при неэффективности других методов лечения. Однако с появлением новых лекарственных препаратов роль трансплантации при фолликулярной лимфоме требует пересмотра.

Перспективным методом является CAR-T терапия с аутологичными Т-лимфоцитами, экспрессирующими химерные антигенные рецепторы к CD19.

Прогноз

С внедрением иммунохимиотерапии и таргетных агентов прогноз пациентов с фолликулярной лимфомой значительно улучшился. 5-летняя общая выживаемость достигает 80%, а медиана выживаемости составляет 8-15 лет. Однако у части пациентов с неблагоприятными факторами риска (высокий FLIPI, поражение костного мозга, повышение лактатдегидрогеназы) течение заболевания может быть более агрессивным. Кроме того, у 15-30% пациентов с фолликулярной лимфомой происходит гистологическая трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому, что ассоциировано с резким ухудшением прогноза.

Заключение

Таким образом, фолликулярная лимфома является распространенным и потенциально курабельным типом индолентной неходжкинской лимфомы. Несмотря на длительное течение и высокие показатели выживаемости, фолликулярная лимфома остается неизлечимой и склонной к рецидивам. Основой терапии фолликулярной лимфомы является иммунохимиотерапия с анти-CD20 антителами, а при рецидивах и рефрактерном течении применяются новые классы таргетных лекарственных препаратов. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может использоваться у отдельных пациентов, но ее роль ограничена. Дальнейший прогресс в лечении фолликулярной лимфомы связан с разработкой инновационных иммунотерапевтических подходов, в том числе CAR-T клеточной терапии.

Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?

• Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
• Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.