Фолликулярная лимфома
Фолликулярная лимфома (ФЛ) — одна из наиболее распространённых неходжкинских лимфом (около 20% всех НХЛ). Относится к индолентным (медленно прогрессирующим) В-клеточным лимфомам. Для большинства пациентов ФЛ характеризуется длительным волнообразным течением с чередованием ремиссий и рецидивов; при локализованных стадиях возможно длительное безрецидивное течение после лучевой терапии. С внедрением современных анти-CD20-содержащих режимов медиана общей выживаемости значительно увеличилась и в современных когортах приближается к 20 годам и более.
Что происходит при фолликулярной лимфоме
ФЛ развивается из В-лимфоцитов герминативных центров лимфоидных фолликулов. Ключевое молекулярное событие — транслокация t(14;18)(q32;q21), приводящая к гиперэкспрессии антиапоптотического белка BCL-2 и нарушению запрограммированной клеточной гибели. Одной этой транслокации недостаточно для развития лимфомы — необходимы дополнительные генетические события. У части пациентов ФЛ со временем может трансформироваться в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) — агрессивную лимфому, требующую иного подхода к лечению.
Симптомы
Безболезненное увеличение периферических лимфоузлов (шейные, подмышечные, паховые) — наиболее частое проявление. Увеличение внутрибрюшных и забрюшинных лимфоузлов может быть бессимптомным. Спленомегалия наблюдается примерно у половины пациентов. Вовлечение костного мозга выявляется в значительной части случаев. Конституциональные симптомы (B-симптомы: лихорадка, ночные поты, потеря веса >10%) встречаются менее чем у 20% пациентов; их появление должно настораживать в отношении возможной трансформации в ДВККЛ.
Диагностика
Эксцизионная биопсия лимфоузла — обязательна (core-biopsy допустима, но полноценная биопсия предпочтительна для оценки архитектоники). Гистология: нодулярная (фолликулярная) архитектоника, пролиферация центроцитов и центробластов. Грейдирование по количеству центробластов: Grade 1–3A — классическая ФЛ с индолентным поведением; Grade 3B — биологически ближе к ДВККЛ и лечится по принципам агрессивных лимфом. Иммуногистохимия: CD20+, CD10+, BCL-6+, BCL-2+ (гиперэкспрессия). FISH: t(14;18).
Стадирование: ПЭТ-КТ (стандарт), биопсия костного мозга (вопрос о её необходимости обсуждается при отсутствии накопления в костном мозге по данным ПЭТ-КТ), клинический и биохимический анализы крови, ЛДГ, β₂-микроглобулин.
Прогностические индексы: FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) и FLIPI-2 учитывают возраст, стадию, уровень гемоглобина, ЛДГ, β₂-микроглобулин, число поражённых нодальных зон и вовлечение костного мозга.
Лечение
Локализованные стадии (I–II)
Лучевая терапия на вовлечённые зоны (involved-site radiotherapy) — метод выбора; позволяет достичь длительных ремиссий, а у части пациентов — долгосрочного безрецидивного выживания. При локализованных стадиях с большой опухолевой массой или неблагоприятными факторами может обсуждаться комбинация с системной терапией.
Распространённые стадии (III–IV): когда начинать лечение
При бессимптомном течении и отсутствии показаний к терапии стандартной тактикой является динамическое наблюдение («watch and wait»). Показания к началу лечения (GELF/BNLI-критерии): большая опухолевая масса (bulky), B-симптомы, нарастающие цитопении, компрессионные синдромы, поражение жизненно важных органов, быстрое прогрессирование, выраженный плевральный выпот или асцит.
Первая линия системной терапии
Иммунохимиотерапия — комбинация анти-CD20 антитела с химиотерапией:
Ритуксимаб или обинутузумаб (анти-CD20 II поколения; в исследовании GALLIUM обинутузумаб-содержащие режимы могут обеспечивать более длительный контроль заболевания у части пациентов, но сопровождаются более высокой токсичностью) + режим химиотерапии: бендамустин, CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) или CVP. R-бендамустин и O-бендамустин широко используются в качестве предпочтительных комбинаций.
Леналидомид + ритуксимаб (R²) — безхимиотерапевтическая опция первой линии (исследование RELEVANCE); одобрена как альтернатива иммунохимиотерапии у отобранных пациентов.
Поддерживающая терапия ритуксимабом или обинутузумабом каждые 2 месяца на протяжении 2 лет после индукции увеличивает выживаемость без прогрессирования.
Рецидивирующая / рефрактерная ФЛ
Выбор терапии зависит от длительности предыдущей ремиссии, предшествующих режимов и общего состояния пациента. Опции включают:
Смена режима иммунохимиотерапии (если ранее использовался R-CHOP — переход на R-бендамустин и наоборот). Леналидомид + ритуксимаб (R²) — при рецидиве.
Биспецифические антитела: мосунетузумаб (анти-CD20/CD3) — одобрен для р/р ФЛ после ≥2 линий. Эпкоритамаб (анти-CD20/CD3) — одобрен FDA для р/р ФЛ после ≥2 линий; также одобрена комбинация эпкоритамаб + леналидомид + ритуксимаб при р/р ФЛ. Другие биспецифические антитела продолжают изучаться в клинических исследованиях.
CAR-T-терапия: аксикабтаген силолейсел (axi-cel) — одобрен FDA для р/р ФЛ после ≥2 линий (исследование ZUMA-5). Лисокабтаген маралейсел (liso-cel) — также одобрен по этому показанию.
Таземетостат (ингибитор EZH2) — одна из опций при р/р ФЛ, особенно с мутацией EZH2 или после ≥2 предшествующих линий терапии.
Аутологичная ТКМ — может рассматриваться у молодых пациентов с химиочувствительным рецидивом; роль снижается с появлением новых агентов. Аллогенная ТКМ — крайне редко, при агрессивном рефрактерном течении.
Гистологическая трансформация
У примерно 15–30% пациентов в течение жизни ФЛ трансформируется в ДВККЛ — агрессивную лимфому. Трансформация проявляется быстрым ростом лимфоузлов, появлением B-симптомов, повышением ЛДГ. Подтверждается биопсией. Лечение — по принципам агрессивных лимфом (R-CHOP или аналогичные режимы); при химиочувствительности — консолидация аутологичной ТКМ у подходящих пациентов.
Прогноз
POD24 — ключевой прогностический фактор
Пациенты, у которых заболевание прогрессирует в течение 24 месяцев после начала первой линии терапии (POD24), имеют значительно худший прогноз по сравнению с остальными. POD24 является одним из наиболее важных прогностических маркеров при ФЛ и может определять выбор более интенсивной терапии второй линии.
В целом 5-летняя общая выживаемость при ФЛ в эру анти-CD20-терапии превышает 80%. Прогноз зависит от стадии, FLIPI/FLIPI-2, наличия трансформации и ответа на первую линию.
Диагностика и лечение фолликулярной лимфомы в «Хадассе»
Ведение пациентов осуществляется в отделении гематологии совместно с онкологическим институтом Шаретт (лучевая терапия при локализованных стадиях) и отделением ТКМ (при показаниях к трансплантации или CAR-T).
- Проф. Моше Гат — заведующий отделением гематологии.
- Д-р Нета Гольдшмидт — гематолог.
- Д-р Сигаль Грисаро — старший врач отделения ТКМ.
Консультация гематолога
Для оценки случая отправьте: результаты биопсии (гистология, ИГХ, FISH), данные ПЭТ-КТ, анализы крови (ЛДГ, β₂-микроглобулин, клинический анализ), информацию о предшествующем лечении и текущем статусе, выписку гематолога/онколога.
Ответ координатора в течение 24 часов (в рабочие дни).
Информация на данной странице предназначена для общего ознакомления и не заменяет консультацию врача. Фолликулярная лимфома — хроническое заболевание с вариабельным течением; тактика обследования и лечения определяется индивидуально мультидисциплинарной командой с учётом стадии, грейда, прогностических факторов и предшествующей терапии.
Пошаговое руководство
