Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром) характеризуется аномальным ростом капилляров и образованием доброкачественных и злокачественных опухолей в нескольких органах. В центральной нервной системе вследствие болезни возникают гемангиобластомы; подобные опухоли могут также поражать сетчатку глаза. Помимо этого могут формироваться крупные кисты в различных органах, почечно-клеточная карцинома, феохромоцитома, опухоли поджелудочной железы и внутреннего уха.
Данный синдром относится к аутосомно-доминантным наследственным заболеваниям (наследуется от одного из родителей, имеющего дефектный ген с вероятностью 50%). Заболевание может возникать у людей разных возрастов и по-разному проявляться даже у близких родственников.
Распространенность синдрома составляет примерно 1 случай на 36000 живорожденных. У 90% носителей синдрома к 65 годам проявляется, по крайней мере, один признак заболевания. В прошлом, до появления методов ранней диагностики, продолжительность жизни больных не превышала 50-и лет. За последние несколько лет прогноз заболевания значительно улучшился, благодаря ранней диагностики, новым методам лечения и последующего наблюдения за пациентами.
При данном заболевании обнаруживаются различные мутации гена-супрессора опухолевого роста, инактивация которого приводит к образованию опухолей в различных органах. Данный ген локализуется в коротком плече 3-ей хромосомы.
Диагностика VHL-синдрома проводится по определенным клиническим критериям. Можно предполагать развитие болезни у пациента, если среди его близких родственников были случаи гемангиобластомы, феохромоцитомы или опухоли почек. У пациентов в отсутствии в семейном анамнезе VHL-синдрома, заболевание диагностируется при наличии двух и более гемангиобластом в центральной нервной системе или одной гемангиобластомы в других органах.
Выявление гетерозиготной патогенной мутации гена VHL с помощью молекулярно-генетического тестирования позволяет установить диагноз даже при отсутствии четких клинических и радиологических данных.
У близких родственников, страдающих VHL-синдромом, мутация в гене (генотип) сопряжена с определенными клиническими проявлениями (фенотип), в соответствии с которыми заболевание делится на следующие типы:
При наследственной болезни Гиппеля-Линдау I типа вероятность развития феохромоцитомы невелика, однако проявляются другие симптомы. При синдроме типа II высока вероятность развития феохромоцитомы. В настоящее время известно 140 различных мутаций гена VHL. Обнаружить их помогает ранняя генетическая диагностика и регулярное обследование детей, родители которых страдают от синдрома.
Гемангиобластома – наиболее частое проявление заболевания (возникает у 60-80% пациентов). Гемангиобластома в среднем возникает у людей в возрасте 33 лет, ангинома сетчатки глаза – в возрасте 25 лет. Гемангиобластома – это доброкачественное новообразование кровеносных сосудов, которое возникает в центральной нервной системе или сетчатке глаза. Гемангиобластомы ЦНС чаще всего локализуются в мозжечке и спинном мозге. Они могут вызывать головные боли, рвоту, сенсорные или моторные нарушения, атаксию. Кроме того, опухоль имеет тонкую оболочку, что может вызвать просачивание крови в окружающие ткани.
Обычно диагностика данных опухолей проводится с использованием МРТ или при проверке зрения в случае ангиомы. Их типичный вид - кистозное образование с накапливающим контраст узлом в стенке кисты. Около 80% развиваются в головном мозге и 20% - в спинном. Врачи рекомендуют ежегодно проходить обследование с десяти лет и проверять зрение с годовалого возраста. В большинстве случаев, аппаратно-визуальная диагностика позволяет выявить новообразования нервной системы и опухоли сетчатки глаза.
На начальной стадии, когда опухоль небольшого размера, а заболевание протекает бессимптомно, возможно только отслеживать его. Хирургическое вмешательство показано при отчетливых симптомах гемангиобластомы и если опухоль операбельна. При обширных гемангиобластомах ЦНС перед операцией проводится эмболизация для снижения риска кровотечения, учитывая высокую васкуляризацию этих опухолей. Если размеры опухоли не превышают 3 см, может быть назначена лучевая терапия или гамма-нож. При обнаружении опухоли в сетчатке глаза показано безотлагательное лечение для профилактики потери зрения. Варианты включают диатермокоагуляцию, криокоагуляцию, лазерную коагуляцию и дистанционную лучевую терапию.
Наружная (внешняя) лучевая терапия применяется для лечения опухолей сетчатки, если предыдущая терапия не дала результатов. На сегодняшний день существует несколько экспериментальных методов лечения, например, применение ингибиторов факторов роста эндотелия сосудов (анти-VEGF). Данный метод также уменьшает отеки внутриглазных структур и улучшает зрение пациентов, страдающих от ангиомы сетчатки.
У людей, страдающих болезнью Гиппеля-Линдау, нередко формируются доброкачественные кисты печени и злокачественные опухоли почек или почечно-клеточный рак (ПКР). ПКР является наиболее распространенным злокачественным новообразованием почек среди пациентов с VHL-синдромом. Чаще всего ПКР развивается у людей в возрасте от 40 до 50 лет, главным образом при заболевании типа I или IIB.
У 70% пациентов с этим синдромом ПКР развивается к 60-и годам. Для его диагностики обычно используется компьютерная томография (КТ) с протоколом исследования почечных масс. В некоторых случаях, выявляется двусторонний и мультифокальный ПКР. Как правило, опухоль протекает бессимптомно, однако больные могут испытывать боль, обнаружить припухлость в области талии или присутствие крови в моче.
Ранняя нефрэктомия - лучший вариант лечения ПКР. Небольшие опухоли также лечат криоабляцией или радиочастотной абляцией. В прошлом больным назначалось радикальное лечение путем полного удаления почки, пораженной опухолью. Сегодня при опухолях менее 3 см врачи делают попытку сохранить почку, удаляя только пораженные опухолью ткани при помощи абляции или лапароскопической хирургии. При наличии нескольких очагов поражения, размерах опухоли более 3 см и, в особенности, при высоком риске возникновения метастазов показано частичное удаление почки или энуклеация («вылущивание») опухоли.
Подобные опухоли в 95% являются доброкачественными. Риск развития данных новообразований повышается только при наследственном VHL-синдроме II типа (при этом другие симптомы заболевания не всегда проявляются). Такие опухоли формируются у 20% пациентов с VHL-синдромом. Средний возраст появления новообразований – 30 лет. Феохромоцитомы надпочечников часто протекают бессимптомно, но иногда проявляются головными болями, приступами паники, повышенным потоотделением и артериальной гипертензией. При наследственном заболевании феохромоцитома чаще всего формируется в юном возрасте, при этом может быть как двусторонней, так и многоочаговой. В некоторых случаях новообразования возникают в других органах, вне надпочечников.
Диагностика осуществляется при помощи МРТ или MIBG-сканирования. В основном применяется хирургический метод лечения. Перед операцией пациентам вводят препараты альфа-блокаторы, чтобы предотвратить гипертонический криз во время операции. Частичная адреналэктомия - метод выбора для педиатрических пациентов.
Подобные опухоли возникают у 70% пациентов с VHL-синдромом. В поджелудочной железе формируются как доброкачественные, так и злокачественные новообразования, включая кисты и нейроэндокринные опухоли (вероятность развития аденокарциномы поджелудочной железы у таких пациентов не повышена). Панкреатические опухоли возникают у людей в возрасте, в среднем, 35 лет. Нейроэндокринные опухоли составляют 8-17% всех случаев. Такие опухоли могут давать метастазы, главным образом, в печень. Большая часть данных новообразований относится к медленно растущим. Диагностика проводится с помощью методов МРТ и эндоскопического ультразвука. Кисты поджелудочной железы также визуализируются при УЗИ.
Хирургическое удаление нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы следует рассматривать при высоком риске метастазирования, который предполагается при размере опухоли более 3 см, времени удвоения менее 500 дней или выявлении патологического генетического варианта. Если размер опухоли не превышает 2 см, необходимо только ее отслеживание.
Это доброкачественная внутричерепная опухоль, нередко двусторонняя. Она обнаруживается у 10% пациентов с VHL-синдромом. Если в ухе возникла такая опухоль, она может приводить к глухоте, тиннитусу (шум или звон в ушах), головокружениям и нарушению равновесия. Реже у больных отмечается слабость лицевых мышц. При нарушениях равновесия или проблемах со слухом необходимо пройти обследование, включая МРТ с тонкими срезами через внутренний слуховой проход, на наличие опухоли. Лечение заключается в хирургическом удалении опухоли.
Это доброкачественные новообразования эпидермиса (наружного слоя кожи), возникающие у мужчин (25-60%), также известные как опухоли Шоке. В некоторых случаях подобные опухоли могут возникать у женщин в области широкой связки матки. Обычно опухоли эпидермиса не требуют лечения и исчезают самопроизвольно. Их диагностика происходит посредством ультразвукового исследования или компьютерной томографии.
Поскольку у многих пациентов с VHL развивается почечно-клеточный рак, продолжительность их жизни снижена. Заболеваемость зависит от количества вовлеченных органов. Наличие гемангиобластом ЦНС также влияет на заболеваемость. Эти опухоли часто прогрессируют и приводят к неврологическим нарушениям.
Ретинальные проявления могут быть связаны с катарактой, глаукомой, отслойкой сетчатки, макулярным отеком и кровоизлиянием в стекловидное тело. Двусторонний характер опухолей эндолимфатического мешка способствует потере слуха, появлению шума в ушах и слабости мимической мускулатуры.
Пациенты с VHL также подвержены риску развития феохромоцитом. Кистозные поражения поджелудочной железы редко вызывают симптомы и не становятся злокачественными. В целом, качество жизни этих пациентов остается низким.
Без лечения у пациентов с VHL может развиться слепота и/или необратимое повреждение головного мозга. Смерть обычно наступает от осложнений опухолей мозга или рака почки.
Поскольку лечение обычно включает хирургическое вмешательство или лучевую терапию, пациенты и их семьи должны понимать риски и преимущества этих методов. Заболевание также требует постоянного мониторинга, поэтому приверженность пациентов наблюдению имеет решающее значение. Рекомендуется генетическое консультирование.
Раннее выявление VHL-синдрома путем наблюдения и скрининга может помочь минимизировать осложнения, включая неврологический дефицит, потерю слуха и зрения, нарушение функции почек. Для людей с установленным VHL-синдромом, известной генетической мутацией VHL или родственников первой степени родства пациентов с VHL, рекомендуется ежегодное обследование, начиная с одного года, на предмет нарушений зрения и слуха, неврологических симптомов и контроля артериального давления.
Диагностика и лечение болезни фон Гиппеля-Линдау проводятся врачами-специалистами отделений генетики и эндокринологии.
Ежегодно тысячи пациентов из разных стран мира приезжают на лечение в Израиль, в университетскую клинику «Хадасса», в связи с самым различными случаями.
Посмотреть руководоство
Напишите нам по любому вопросу. Мы свяжемся с вами в течение ближайшего рабочего дня.
Позвоните нам по одному из номеров
Россия +9722 560-9534 Украина +9722 560-9534 Израиль +9722 560-9534 Эл. почта info@hds.org.ilВаша заявка принята
После получения заявки мы свяжемся с вами в течение рабочего дня.
