В последние годы отмечается бурное развитие методов интервенционной онкологии, которые сочетают в себе минимально инвазивные процедуры, направленные на локальное воздействие на опухоль, и иммунотерапию, стимулирующую системный противоопухолевый иммунный ответ организма. Такой комбинированный подход открывает новые возможности в лечении онкологических заболеваний, позволяя не только напрямую уничтожать опухолевые клетки, но и "обучать" иммунную систему бороться с раком.
Основные методы интервенционной онкологии
- Радиочастотная абляция - воздействие на опухоль высокочастотными радиоволнами, вызывающими нагрев и коагуляционный некроз тканей.
- Микроволновая абляция - похожа на радиочастотную, но использует микроволновое излучение для нагрева и разрушения опухоли.
- Криоабляция - воздействие на опухоль экстремально низкими температурами, вызывающими образование кристаллов льда и разрушение клеток.
- Необратимая электропорация - воздействие на опухоль короткими мощными электрическими импульсами, приводящими к образованию пор в клеточных мембранах и гибели клеток.
- Химиоэмболизация - введение в артерию, питающую опухоль, химиопрепарата в сочетании с эмболизирующим агентом, блокирующим кровоснабжение опухоли.
- Радиоэмболизация - введение в артерию, питающую опухоль, микросфер с радиоактивным изотопом (обычно иттрием-90), оказывающим местное радиационное воздействие.
- Высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук (HIFU) - воздействие на опухоль мощными сфокусированными ультразвуковыми волнами, вызывающими нагрев и коагуляционный некроз тканей без повреждения окружающих структур. Все эти методы приводят к гибели опухолевых клеток и высвобождению опухолевых антигенов, запускающих каскад иммунных реакций в организме.
Иммуномодулирующие эффекты интервенционных методов
Разрушение опухоли методами интервенционной онкологии приводит к высвобождению опухолевых антигенов и других иммуногенных факторов, таких как белки теплового шока, ДНК, РНК, цитокины. Они активируют антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки, макрофаги), которые "представляют" опухолевые антигены Т-лимфоцитам и стимулируют развитие специфического противоопухолевого иммунитета. Кроме того, многие интервенционные процедуры вызывают локальное воспаление и усиливают инфильтрацию опухоли иммунными клетками, такими как Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги. Это приводит к так называемому абскопальному эффекту - уменьшению размеров не только обработанной опухоли, но и отдаленных метастазов. HIFU также способен вызывать иммуногенную клеточную гибель и стимулировать противоопухолевый иммунный ответ. Под воздействием высокоинтенсивного ультразвука происходит высвобождение опухолевых антигенов, белков теплового шока, цитокинов, что приводит к активации антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов. Однако по сравнению с радиочастотной абляцией и криоабляцией иммуногенность HIFU может быть менее выраженной. С другой стороны, разрушение опухоли может приводить и к нежелательным иммуносупрессивным эффектам из-за высвобождения противовоспалительных цитокинов, ростовых факторов, индукции регуляторных Т-лимфоцитов. Поэтому собственного иммунного ответа часто недостаточно для эффективной борьбы с опухолью, что обосновывает комбинацию интервенционных методов с иммунотерапией.
Комбинация интервенционных методов с иммунотерапией
Наиболее изученной является комбинация интервенционных методов с ингибиторами контрольных точек иммунитета - анти-CTLA4 и анти-PD1 антителами. Они блокируют на поверхности Т-лимфоцитов молекулы, негативно регулирующие их активность, тем самым усиливая противоопухолевый иммунный ответ. Комбинация радиочастотной и микроволновой абляции с ингибиторами контрольных точек иммунитета повышала общую выживаемость и уменьшала размеры метастазов у пациентов с опухолями печени, легких и других локализаций в ряде клинических исследований. Многообещающие результаты получены и для других методов абляции, в частности, для криоабляции опухолей печени, почки, молочной железы в сочетании с иммунотерапией. Необратимая электропорация в комбинации с различными иммунопрепаратами, такими как ингибиторы контрольных точек иммунитета, цитокины, дендритноклеточные вакцины, продемонстрировала эффективность при нерезектабельном раке поджелудочной железы - опухоли, плохо поддающейся стандартному лечению. Получены обнадеживающие данные по увеличению выживаемости и регрессии метастазов. Эндоваскулярные методы, такие как химиоэмболизация и радиоэмболизация, также активно изучаются в комбинации с иммунотерапией, преимущественно при гепатоцеллюлярном раке. Их сочетание с ингибиторами контрольных точек иммунитета приводило к увеличению общей выживаемости, усилению внутриопухолевой инфильтрации Т-лимфоцитами, регрессии необработанных узлов. Имеются отдельные исследования, посвященные комбинации HIFU с иммунотерапией. Например, в одном из исследований на мышиной модели рака молочной железы сочетание HIFU с ингибитором PD-L1 привело к увеличению внутриопухолевой инфильтрации CD8+ Т-лимфоцитами и уменьшению размеров как обработанной, так и необработанной опухоли. Однако данных по клиническому применению такой комбинации пока недостаточно, и требуются дальнейшие исследования для оценки ее эффективности и безопасности.
Комбинация методов интервенционной онкологии, включая радиочастотную и микроволновую абляцию, криоабляцию, необратимую электропорацию, химио- и радиоэмболизацию, HIFU, с иммунотерапией представляется крайне перспективным направлением, открывающим новые возможности в лечении различных онкологических заболеваний. Локальное воздействие на опухоль в сочетании с системной активацией иммунитета позволяет достичь более выраженного и длительного противоопухолевого эффекта, увеличить выживаемость пациентов и улучшить качество их жизни.
Тем не менее, многие вопросы остаются открытыми и требуют дальнейших исследований. Необходимо определить оптимальные комбинации интервенционных методов и иммунопрепаратов, их дозировки и режимы введения для различных типов опухолей. Важно глубже понять механизмы иммуномодулирующего действия интервенционных процедур, факторы, влияющие на развитие системного иммунного ответа. Дальнейшие рандомизированные клинические испытания позволят максимально реализовать потенциал комбинированного подхода и внедрить его в клиническую практику для повышения эффективности лечения онкологических заболеваний.
