Генетические причины почечной недостаточности у детей в Израиле

Общенациональное исследование с применением экзомного секвенирования, проведенное доктором Одедом Воловельским и его коллегами из медицинских центров Израиля, выявило генетические причины почечной недостаточности у 45% детей на диализе, что подчеркивает важность молекулярно-генетической диагностики для персонализации лечения.

Методы 

В период с 2019 по 2022 год ученые набрали в исследование 79 детей, что составило около 88% всех детей на диализе в 6 педиатрических отделениях Израиля. Для каждого участника было проведено экзомное секвенирование - современный метод анализа генома, позволяющий выявить мутации в генах.

Исследователи применяли разные подходы к анализу экзомных данных:

• У 55% участников был проведен только анализ экзома пробанда (affected individual).
• У 19% было проведено парное (duo) секвенирование, т.е. анализ экзомов пробанда и одного из родителей.
• У 26% был выполнен анализ трио, т.е. полноценный анализ экзомов пробанда и обоих родителей.

Анализ трио повышает эффективность диагностики, т.к. позволяет выявить de novo мутации (возникшие у ребенка, но отсутствующие у родителей), которые являются частой причиной генетических заболеваний. Однако он не всегда доступен и требует больше ресурсов.

Результаты 

Генетические причины почечной недостаточности были обнаружены у 36 из 79 участников (45%). Наиболее частыми находками были:

1. Мутации в генах, отвечающих за развитие почек и мочевыводящих путей (28% случаев) - гены EYA1, HNF1B, PAX2, COL4A1, NFIA.
2. Мутации, вызывающие кистозные болезни почек (гены NPHP1, NPHP4, PKHD1, BBS9).
3. Мутации, приводящие к стероид-резистентному нефротическому синдрому (гены LAGE3, NPHS1, NPHS2, LMX1B, SMARCAL1).
4. Мутации, нарушающие работу почечных канальцев - тубулопатии (гены CTNS, AQP2).

Диагностическая эффективность экзомного секвенирования была выше у арабских детей по сравнению с еврейскими (55% против 29%), а также в семьях, где родители состояли в близком родстве, по сравнению с неродственными семьями (63% против 29%).

У 5 участников (14%) с генетическим диагнозом молекулярные находки не совпадали с предварительным клиническим диагнозом. Генетический диагноз потенциально повлиял на ведение 27 из 36 пациентов (75%) в плане наблюдения, коррекции терапии, трансплантации почки и планирования семьи.

Среди ограничений исследования авторы отмечают отсутствие полноценного анализа числа копий генов (microarray) и невозможность провести анализ трио для всех участников. Это могло привести к недооценке диагностической эффективности экзомного секвенирования.

Заключение 

Экзомное секвенирование в несмещенной общенациональной педиатрической когорте с почечной недостаточностью, получающей диализ, позволило установить генетический диагноз в 45% случаев, что часто влияло на клиническое ведение пациентов. Это исследование подчеркивает важность генетического тестирования для постановки точного диагноза, персонализации лечения и генетического консультирования семей. Молекулярно-генетическая диагностика должна стать стандартом обследования детей с продвинутыми стадиями ХБП. В идеале для максимальной эффективности следует использовать полноценный анализ трио или даже полногеномное секвенирование.

Статья на английском