Содержание
Что происходит в организме · Проявления по органам · Развитие и поведение (TAND) · Диагностика · График наблюдения · Лечение эпилепсии · mTOR-ингибиторы и органы · Хадасса
Самое важное — про первый год жизни. У значительной части детей с туберозным склерозом эпилепсия начинается на первом году, часто в виде инфантильных спазмов — коротких серийных вздрагиваний со сгибанием, которые легко принять за колики или испуг. Чем дольше спазмы остаются нераспознанными, тем хуже последствия для развития. Поэтому детям с установленным диагнозом делают исходную ЭЭГ и затем регулярно повторяют: примерно каждые 6 недель до года и каждые 3 месяца на втором году жизни. Родителей заранее учат узнавать спазмы — часто по видео, снятому на телефон.
Препарат первого выбора при инфантильных спазмах здесь — вигабатрин, и это отличается от тактики при спазмах другого происхождения. Если за две недели на адекватной дозе спазмы не прекратились полностью и ЭЭГ не нормализовалась, переходят к гормональной терапии.
▸ Что происходит в организме
Болезнь вызвана изменением одного из двух генов — TSC1 или TSC2. Белки, которые они кодируют, в норме сдерживают внутриклеточный сигнальный путь mTOR — своего рода регулятор роста клетки. Когда тормоз не работает, клетки растут и делятся избыточно, образуя гамартомы: разрастания из нормальных по строению, но неправильно организованных тканей. Поэтому mTOR-ингибиторы воздействуют на один из ключевых механизмов заболевания, хотя не устраняют его генетическую причину.
Откуда берётся
Примерно в двух третях случаев изменение возникает впервые, у ребёнка здоровых родителей. В остальных случаях оно унаследовано: каждый ребёнок носителя имеет 50% вероятности получить тот же вариант гена
TSC1 и TSC2
В среднем при изменениях TSC2 болезнь протекает тяжелее, но это статистика, а не приговор для конкретного человека: разброс проявлений внутри каждой группы очень широк
Если мутация не найдена
У небольшой части пациентов патогенный вариант не удаётся выявить даже при современном исследовании. Одна из возможных причин — мозаицизм, когда изменение присутствует только в части клеток и в крови может не определяться. При обоснованном подозрении рассматривают более глубокое секвенирование или исследование другой ткани. Отрицательный тест не отменяет клинически установленный диагноз
▸ Проявления по органам
Кожа
Светлые пятна, заметные с рождения и лучше видимые в лампе Вуда; ангиофибромы лица, появляющиеся в детстве и заметно влияющие на самооценку подростка; плотная бляшка на лбу; шагреневая бляшка на пояснице; околоногтевые фибромы, чаще во взрослом возрасте
Головной мозг
Корковые туберы и субэпендимальные узлы — врождённые изменения. Их не лечат только на основании изображения, однако корковый тубер, доказанно вызывающий лекарственно-устойчивые приступы, может стать целью хирургического лечения. Отдельно стоит субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА): она может расти и нарушать отток спинномозговой жидкости. Растёт обычно в детстве и юности, поэтому именно в этом возрасте МРТ делают регулярно
Эпилепсия
Самое частое неврологическое проявление, у большинства пациентов начинается на первом-втором году жизни. Примерно у трети детей это инфантильные спазмы. У значительной части эпилепсия оказывается устойчивой к лекарствам — таким пациентам рекомендуют обследование в центре хирургии эпилепсии, чтобы найти источник приступов и понять, возможно ли его безопасное хирургическое лечение
Почки
ключевое направление у взрослых
Ангиомиолипомы — доброкачественные образования из сосудистой, мышечной и жировой ткани, которые растут с возрастом и могут внезапно кровоточить. Риск кровотечения связан прежде всего с размером более 3 см и наличием аневризм в сосудах образования. Также встречаются кисты, а при протяжённой делеции гена — сочетание с поликистозом почек
Сердце
Рабдомиомы часто видны ещё на дородовом УЗИ и нередко становятся первым признаком болезни. Как правило, они не мешают работе сердца и самостоятельно уменьшаются в первые годы жизни. Отдельного внимания требуют нарушения ритма и проводимости
Лёгкие
Лимфангиолейомиоматоз — образование множественных кист в лёгких — встречается почти исключительно у женщин и проявляется во взрослом возрасте одышкой или внезапным пневмотораксом. Именно поэтому женщинам обследование лёгких начинают в юности, не дожидаясь жалоб
Глаза и зубы
Гамартомы сетчатки обычно не влияют на зрение. В полости рта — множественные углубления в эмали и фибромы дёсен; они входят в число диагностических признаков и требуют регулярного стоматологического осмотра
▸ Развитие, поведение и обучение (TAND)
Это та часть заболевания, которая сильнее всего влияет на повседневную жизнь семьи и при этом чаще всего остаётся без внимания. Международное сокращение TAND объединяет всё, что связано с психикой, поведением и обучением при туберозном склерозе.
Что входит
Расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности, тревожность и депрессия, агрессия и самоповреждение, нарушения сна, трудности с речью, счётом, чтением, вниманием и планированием — а также нагрузка на родителей, которую тоже принято оценивать
Почему это упускают
Проявления TAND есть у большинства пациентов, но лечение получает меньшинство: внимание врачей и семьи занято приступами и опухолями, а трудности с поведением воспринимаются как черта характера. Между тем они существенно влияют на обучение, самостоятельность и возможность работать
Что делать
Скрининг по специальному опроснику TAND проводят не реже раза в год. Развёрнутая оценка рекомендуется в ключевые периоды развития: в возрасте 0–3, 3–6, 6–9, 12–16 и 18–25 лет, а также при внезапном изменении поведения, обучения или психического состояния. По результатам подключают поведенческую терапию, логопеда, специальную образовательную поддержку, при необходимости — лекарственную терапию
▸ Диагностика
Диагноз ставят по международным критериям, обновлённым в 2021 году. Возможны два независимых пути.
Клинический путь
Диагноз считается подтверждённым, если есть:
— два больших признака,
— либо один большой и не менее двух малых.
Большие признаки: не менее трёх светлых (гипомеланотических) пятен размером от 5 мм; не менее трёх ангиофибром лица или фиброзная бляшка головы; шагреневая бляшка; не менее двух околоногтевых фибром; множественные гамартомы сетчатки; множественные корковые туберы и/или радиальные линии миграции клеток мозга; не менее двух субэпендимальных узлов; СЭГА; рабдомиома сердца; лимфангиолейомиоматоз; не менее двух почечных ангиомиолипом.
Малые признаки: пятна по типу конфетти; более трёх углублений зубной эмали; не менее двух фибром в полости рта; множественные кисты почек; склеротические очаги в костях; гамартомы вне почек; ахроматическое пятно сетчатки
Генетический путь
Достаточно найти в гене TSC1 или TSC2 изменение, которое лаборатория оценила как вызывающее заболевание или с высокой вероятностью вызывающее его. Одного этого хватает для диагноза, даже если внешних признаков пока мало, — что особенно важно для маленьких детей, у которых проявления ещё не развернулись: наблюдение можно начать вовремя. А вот изменение, значение которого пока неясно, диагноз само по себе не подтверждает
Обследование при постановке диагноза
МРТ головного мозга, ЭЭГ в бодрствовании и во сне, МРТ брюшной полости, ЭКГ в любом возрасте и эхокардиография у детей, особенно младше трёх лет, осмотр кожи с лампой Вуда, осмотр глазного дна, оценка функции почек и артериального давления, оценка TAND, консультация генетика для семьи
Обследование родственников
Родителям ребёнка с впервые выявленным заболеванием предлагают осмотр и обследование: лёгкие формы у взрослых нередко остаются нераспознанными, а от этого зависит риск для следующих беременностей. При известной семейной мутации возможны пренатальная и преимплантационная диагностика
Отдельное исключение. Сочетания только двух признаков — лимфангиолейомиоматоза и почечных ангиомиолипом — для подтверждённого диагноза недостаточно: нужен ещё один признак.
▸ График наблюдения
Это, пожалуй, самая практичная часть: при туберозном склерозе регулярность обследований влияет на прогноз не меньше, чем лекарства. Интервалы ниже — ориентиры международных рекомендаций; конкретный план составляет лечащий врач.
Головной мозг
Детям и молодым людям: МРТ каждые 1–3 года до 25 лет — это возраст, в котором СЭГА может расти. При уже выявленной или ранее удалённой СЭГА — чаще. Взрослым без СЭГА в прошлом регулярная МРТ обычно не нужна, но при новых симптомах её делают в любом возрасте
Почки
Всем и на протяжении всей жизни: МРТ брюшной полости каждые 1–3 года, ежегодно — анализы функции почек и измерение артериального давления. Прекращать наблюдение во взрослом возрасте нельзя именно потому, что почечные осложнения выходят на первый план как раз у взрослых
Лёгкие
Женщинам с 18 лет: первая КТ лёгких высокого разрешения, чтобы проверить, есть ли изменения в лёгких. Если кист и жалоб нет — повторяют каждые 5–7 лет, обычно до менопаузы. Если кисты найдены или появилась одышка — интервалы определяют индивидуально и регулярно проверяют функцию дыхания. Отдельно обсуждают отказ от курения и приём эстрогенов
Сердце
Детям с рабдомиомой: эхокардиография каждые 1–3 года, пока образование не исчезнет. Всем, в любом возрасте: ЭКГ каждые 3–5 лет — чтобы не пропустить нарушения проводимости
Кожа, зубы, глаза
Осмотр кожи — ежегодно; стоматологический осмотр — каждые полгода, с рентгенографией челюстей к 7 годам; осмотр глаз — ежегодно всем пациентам. На фоне терапии вигабатрином проводят дополнительный офтальмологический контроль; поля зрения исследуют, когда возраст и развитие ребёнка позволяют выполнить тест
ЭЭГ и развитие
У детей без приступов ЭЭГ повторяют примерно каждые 6 недель до 12 месяцев и каждые 3 месяца до 24 месяцев. При подозрительных эпизодах или подозрительных изменениях на обычной ЭЭГ выполняют длительный видео-ЭЭГ-мониторинг со сном. У остальных пациентов ЭЭГ делают по клиническим показаниям. Скрининг TAND — не реже раза в год
▸ Лечение эпилепсии
Инфантильные спазмы
Первый выбор — вигабатрин. Если в течение двух недель на адекватной дозе спазмы полностью не прекратились и ЭЭГ не нормализовалась, тактику быстро пересматривают: обычно добавляют адренокортикотропный гормон (АКТГ), его синтетический аналог или преднизолон
Контроль зрения на вигабатрине
Препарат может вызывать необратимое сужение полей зрения, и риск связан с суммарной полученной дозой. Поэтому лечение сопровождают офтальмологическим контролем — у маленьких детей теми методами, которые доступны по возрасту, — а длительность курса пересматривают, взвешивая пользу и риск
Другие типы приступов
Лечатся по общим принципам, как эпилепсия другого происхождения. Дополнительно доказана эффективность двух препаратов именно при туберозном склерозе: эверолимуса и специальной лекарственной формы каннабидиола. Оба зарегистрированы для этого показания во многих странах. Данных, позволяющих заранее предпочесть один другому, нет. Оба могут менять действие других лекарств и требуют контроля анализов и подбора доз; при одновременном применении взаимодействие учитывает эпилептолог
Хирургическое лечение
При эпилепсии, устойчивой к двум подобранным препаратам, оценку в специализированном центре не откладывают. Возможности расширились и для пациентов с множественными туберами: длительный видео-ЭЭГ-мониторинг и современные методы позволяют определить зону, ответственную за приступы. Применяются также стимуляция блуждающего нерва и кетогенная диета
Лечение до первого приступа
Обсуждаемый и не решённый окончательно вопрос. В исследовании EPISTOP назначение вигабатрина при появлении изменений на ЭЭГ, до клинических приступов, снижало риск эпилепсии. Однако в рандомизированном исследовании PREVeNT такая тактика не улучшила познавательное развитие к двум годам и не уменьшила частоту фокальных приступов, хотя инфантильные спазмы возникали реже и позже. Поэтому упреждающее лечение всем детям пока не рекомендуется, а решение принимается индивидуально
▸ mTOR-ингибиторы и лечение органных проявлений
Появление этих препаратов изменило подход: раньше растущее образование удаляли хирургически, теперь во многих случаях его удаётся уменьшить лекарством.
СЭГА
При растущей опухоли без острой симптоматики возможен эверолимус; при остром нарушении оттока спинномозговой жидкости требуется операция. Выбор зависит от размера, скорости роста и состояния желудочков мозга
Ангиомиолипома почки
При бессимптомном растущем образовании более 3 см препаратом первой линии считается mTOR-ингибитор. Эмболизация с последующими кортикостероидами применяется при остром кровотечении. Резекция почки и тем более её удаление при этом заболевании нежелательны: образования множественные и появляются вновь, а почечная ткань нужна на всю жизнь
Лимфангиолейомиоматоз
При снижении функции дыхания или прогрессировании назначают сиролимус. Лечение ведёт пульмонолог совместно с командой, наблюдающей пациента по основному заболеванию
Ангиофибромы лица
В США зарегистрирован местный гель сиролимуса для лечения ангиофибром лица у взрослых и детей от шести лет; в разных странах доступны разные готовые и изготовленные в аптеке формы препарата. Применяются также лазерные методики. Это не косметическая мелочь: видимые изменения лица заметно влияют на социальную адаптацию подростка
О чём помнить при системном приёме
При системном лечении эверолимус или сиролимус обычно принимают длительно: при отмене образования часто возобновляют рост. Нужен контроль концентрации препарата в крови, показателей крови, липидов, а также внимание к стоматитам и инфекциям. Отдельно обсуждают вакцинацию и планирование беременности
Наблюдение и лечение в «Хадассе»
Туберозный склероз — заболевание, при котором один специалист не закрывает задачу: невролог не оценит почки, нефролог не разберётся с приступами, а между ними остаётся всё, что касается развития и поведения. Практический смысл обращения в крупный центр состоит в том, чтобы за одну поездку собрать полный срез по всем органам и получить согласованный план наблюдения, который затем можно выполнять по месту жительства.
В подразделении детской неврологии «Хадассы» действует отдельный дневной стационар по нейрокожным синдромам — туберозному склерозу, нейрофиброматозу, синдрому Стёрджа–Вебера. Формат выбран под саму задачу: в один день пациента смотрит команда из специалистов по неврологии, дерматологии, нефрологии, генетике, офтальмологии, нейрохирургии и онкологии, а не каждый по отдельности в разные приёмы. Отдельно с 2015 года работает клиника туберозного склероза. Подразделение детской неврологии возглавляет д-р Таль Гильбоа: с 2015 года она ведёт службу детской эпилепсии и клинику туберозного склероза, а с 2018 года является соруководителем центра эпилепсии «Хадассы». Работа ведётся на двух кампусах — Эйн-Керем и гора Скопус.
Возможности центра эпилепсии закрывают всю цепочку при устойчивых приступах: ЭЭГ в бодрствовании, во сне и под седацией, видео-ЭЭГ-мониторинг, функциональная МРТ, ПЭТ-КТ под контролем ЭЭГ, кетогенная диета, установка и наблюдение стимуляторов блуждающего нерва, хирургия эпилепсии, нейропсихологическая служба и психологическая поддержка семьи. Оперативную часть — инвазивный мониторинг, резекции и лечение СЭГА — выполняет отделение нейрохирургии.
Почками занимается детская нефрология, среди её специалистов — д-р Одед Воловельский. Если ангиомиолипома даёт кровотечение, эмболизацию выполняет служба интервенционной радиологии.
Подтверждение диагноза и консультирование семьи — задача генетического отделения. Лёгкие ведёт пульмонология, кожные проявления — дерматология.
Объём обследования и состав специалистов в конкретном случае зависят от возраста, уже выявленных проявлений и того, что обследовалось ранее. Доступность отдельных препаратов и условия их оплаты в Израиле отличаются от регистрационного статуса в других странах и уточняются индивидуально.
Консультация по вашему случаю
Что полезно прислать:
— возраст, дату установления диагноза и то, как он был поставлен
— результат генетического исследования: какой ген, какой вариант
— МРТ головного мозга — файлы, а не только описания
— заключения ЭЭГ, в том числе длительного мониторинга
— перечень противосудорожных препаратов: какие, в каких дозах, с каким эффектом
— МРТ или КТ брюшной полости с указанием размеров ангиомиолипом
— анализы функции почек и данные по артериальному давлению
— эхокардиографию и ЭКГ
— для женщин старше 18 лет — КТ лёгких и функцию дыхания, если выполнялись
— сведения о развитии, обучении и поведении, включая заключения психолога или логопеда
— если ребёнку меньше года — видеозапись эпизодов, вызывающих беспокойство
По этим документам оценивают, соответствует ли наблюдение современным рекомендациям, всё ли обследовано вовремя и есть ли основания пересмотреть лечение. Ответ координатора — в течение одного рабочего дня. Общение возможно на русском языке.
Написать в WhatsApp Telegram info@hds.org.il
Информация на странице носит справочный характер и не заменяет консультацию врача. Приведённые интервалы наблюдения соответствуют международным рекомендациям 2021 года и служат ориентиром: индивидуальный план зависит от возраста и выявленных проявлений. То, разрешён ли препарат официально для этого показания, и условия его оплаты различаются по странам и меняются со временем.
