Тирозинемия
Тирозинемия - это группа редких наследственных заболеваний, характеризующихся нарушением метаболизма аминокислоты тирозин. Накопление тирозина и его токсичных метаболитов в организме приводит к поражению различных органов и систем, прежде всего печени, почек и нервной системы.
Типы тирозинемии
Существует три основных типа тирозинемии, различающихся по причинам возникновения, клиническим проявлениям и прогнозу:
- Тирозинемия 1 типа (гепаторенальная тирозинемия): наиболее тяжелая форма, вызванная дефицитом фермента фумарилацетоацетатгидролазы (FAH).
- Тирозинемия 2 типа (окулокутанная тирозинемия): обусловлена дефицитом фермента тирозинаминотрансферазы (TAT).
- Тирозинемия 3 типа: редчайшая форма, вызванная дефицитом фермента 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы (HPPD).
Эпидемиология
Тирозинемия является редким заболеванием с общей частотой около 1 на 100000-120000 новорожденных. Наиболее распространена тирозинемия 1 типа, встречающаяся с частотой 1 на 50000-100000 новорожденных. Тирозинемия 2 типа встречается реже - 1 на 250000 новорожденных, а тирозинемия 3 типа описана лишь в нескольких семьях в мире.
Патогенез
Все типы тирозинемии наследуются по аутосомно-рецессивному типу и вызываются мутациями в генах, кодирующих ферменты метаболизма тирозина. При тирозинемии 1 типа дефицит FAH приводит к накоплению токсичных метаболитов - фумарилацетоацетата и малеилацетоацетата, которые повреждают печень, почки и другие органы. При тирозинемии 2 типа дефицит TAT ведет к повышению уровня тирозина в крови и его отложению в тканях. Патогенез тирозинемии 3 типа изучен недостаточно, но полагают, что накопление 4-гидроксифенилпирувата также обладает токсическим действием.
Клинические проявления
Тирозинемия 1 типа обычно манифестирует в первые месяцы жизни с острой печеночной недостаточности, рвоты, диареи, отставания в развитии. Однако существует и хроническая форма тирозинемии 1 типа, которая может проявиться позже, в детском или подростковом возрасте. При хронической форме симптомы могут быть менее выраженными и включать гепатомегалию, коагулопатию, рахитоподобные изменения костей и нефропатию. Без лечения заболевание прогрессирует до цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы. Характерны нервно-психические нарушения - полинейропатия, параличи, кризы невропатической боли.
При тирозинемии 2 типа на первый план выходят поражения глаз (кератит, конъюнктивит) и кожи (ладонно-подошвенный гиперкератоз, болезненные язвы). Умственная отсталость встречается у половины пациентов. Функция печени и почек обычно не страдает.
Тирозинемия 3 типа проявляется умеренным повышением уровня тирозина крови, нервно-психическими нарушениями и когнитивным дефицитом.
Диагностика
Диагноз тирозинемии основывается на клинической картине, биохимических маркерах и молекулярно-генетическом анализе. Ключевые диагностические исследования:
- Определение уровня тирозина и его метаболитов в крови и моче
- Анализ органических кислот мочи методом газовой хроматографии/масс-спектрометрии
- Определение активности ферментов в биоптатах печени или культуре фибробластов
- ДНК-диагностика мутаций в генах FAH, TAT, HPPD
- Пренатальная диагностика в семьях высокого риска
При тирозинемии 1 типа также характерны анемия, тромбоцитопения, гипофосфатемия, повышение активности печеночных трансаминаз и альфа-фетопротеина. КТ или МРТ могут выявить цирроз и узлы в печени.
Лечение
Основой лечения всех типов тирозинемии является диета с низким содержанием тирозина и фенилаланина. Ее необходимо сочетать с заместительной терапией специальными аминокислотными смесями, не содержащими фенилаланин и тирозин. Цель диетотерапии - предотвратить накопление токсичных метаболитов, обеспечив при этом адекватное поступление белка для роста и развития.
При тирозинемии 1 типа революцию в лечении произвела 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-1,3-циклогексанедион (NTBC, нитизинон). Этот препарат блокирует фермент 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназу и предотвращает образование токсичных метаболитов. Раннее начало лечения NTBC позволяет предотвратить развитие острой печеночной недостаточности и цирроза. Однако при декомпенсированном циррозе и печеночно-клеточной карциноме может потребоваться трансплантация печени.
При тирозинемии 2 типа, помимо диеты, используют кератолитические средства для лечения кожных поражений. Офтальмологическое лечение направлено на профилактику и лечение осложнений кератита. Для коррекции неврологических нарушений применяют ноотропы, антиконвульсанты, физиотерапию.
Прогноз
Своевременная диагностика и адекватное лечение значительно улучшают прогноз пациентов с тирозинемией. При тирозинемии 1 типа раннее начало терапии NTBC позволяет добиться нормального роста, развития и качества жизни большинства пациентов. Однако риск гепатоцеллюлярной карциномы сохраняется, требуя регулярного мониторинга.
При тирозинемии 2 типа прогноз благоприятный при условии соблюдения диеты. Большинство пациентов остаются клинически компенсированными на протяжении жизни. Исходы тирозинемии 3 типа мало изучены, но в целом считаются более благоприятными по сравнению с 1 типом.
Диагностика и лечение в Израиле – почему в клинике “Хадасса”?
- Более 100 лет организация “Хадасса” и основанные ею медицинские центры являются лидерами в области оказания медицинских услуг в Израиле.
- Более 50% исследований в области новейших медицинских технологий и методов лечения в Израиле проводятся врачами “Хадассы”.